Die TV-Sensationsreporterin Maria Sanchez ist der Story Ihres Lebens auf der Spur: Ein unbekannter Anrufer, Emmet, behauptet das mysteriöse Verschwinden von über 200 Studenten im mittleren Westen aufklären zu können. Maria, begibt sich darauf mit ihrem Kameramann in das Niemandsland der USA, um sich von Emmet die unglaubliche Geschichte des vielleicht sadistischsten Serienkillers, der jemals auf Erden sein Unwesen getrieben hat, erzählen zu lassen. Die Geschichte, die sie hört handelt von Cyrus, einem jungen Familienvater, den seine Wahnvorstellungen in einem Blutrausch getrieben haben, aus dem es für niemanden ein Entkommen gibt. Doch je mehr Maria über den Killer erfährt, desto gefährlicher wird jeder weitere Schritt. Denn Cyrus ist immer noch auf der Jagd....

Der Drehbuchautor Charlie Kaufman wird von Selbstzweifeln geplagt. Als er den Auftrag annimmt, den auf Tatsachen basierenden Roman "Der Orchideendieb" zu adaptieren, ist er echt überfordert - und kommt auch mit der Roman-Autorin Susan Orlean nicht klar. Zu allem Übel nistet sich auch noch sein Zwillingsbruder Donald bei ihm zu Hause ein. Begeistert versucht Donald, seinem Bruder nachzueifern und schüttelt mal eben ein Skript über einen Serienkiller mit multipler Persönlichkeit aus dem Ärmel. Zudem hat sein Bruder auch noch regelmäßig Sex, während Charlie nicht einmal ein erstes Date gelingt. Eines Tages jedoch hat Charlie eine folgenreiche Inspiration. Er bricht die goldene Regel Er wird sein eigenes Dilemma als Rahmenhandlung in das Drehbuch einbauen! Damit setzt Charlie unbeabsichtigt eine Kettenreaktion von Ereignissen in Gang, die das Leben aller Beteiligten auf verrückt-verwirrende Weise miteinander verknotet.

Eve (Zoe Bell) arbeitet als Profikillerin für die "Firma"? ihres Freundes. Doch als ein Auftrag schief läuft und sie ein junges Mädchen tötet und sich selbst schwer verletzt, ändert sich alles für Eve: Um das unschuldige Mädchen zu rächen, knöpft sich die wildgewordene Killerin ihre Auftraggeber vor. Einen nach dem anderen.