Zehn Jahre sind vergangen, seitdem die FBI-Agentin Clarice Starling ihre erste nervenaufreibende Begegnung mit dem kannibalistischen Schwerverbrecher und diabolischen Genie Dr. Hannibal Lecter hatte. Nach seiner spektakulären Flucht aus dem Gefängnis bewegt sich Lecter frei in Florenz umher, und die ahnungslose Welt ist ihm schutzlos ausgeliefert. Doch die Zeit heilt keine Wunden - der einst von Lecter verstümmelte Multimillionär Verger entwickelte sich, getrieben von unvorstellbar grausamen Racheplänen, zu dessen ebenbürtigen Rivalen. Als Patient von Lecter musste er sich selbst vor Jahren das Gesicht mit einer Scherbe häuten und sinnt auf bittere Rache für die Qualen und Entstellungen. Um Lecter endlich den Schweinen zum Fraß vorzuwerfen, braucht Verger einen unwiderstehlichen Köder: Clarice Starling.

Der angesehe Arzt Dr. Richard Kimble steht vor den Trümmern seiner Existenz als seine geliebte Frau eines Abends von einem einarmigen Mann erschlagen wird. Denn er ist der einzige, der diesen Mann gesehen haben will und keiner will ihm glauben. So wird Anklage gegen ihn erhoben und Dr. Kimble wird letztendlich zum Tod verurteilt. Bei der Überstellung in die Todeszelle kommt Richard Kimble allerdings ein tragischer Umstand zu Hilfe - der Gefangenentransporter verunglückt und Dr. Kimble gelingt die Flucht. Von nun muss er einerseits für seine Unschuld kämpfen, die es zu beweisen gilt, andererseits muss er sich auch vor seinen Jägern, angeführt von US-Marschal Sam Gerard, schützen.

Mitten in der Nacht stolpert die völlig verstörte Brenda in die Notaufnahme des Dempsy Medical Center in New Jersey. Der herbeigerufenen Polizei erzählt sie, dass ein Schwarzer sie aus ihrem Wagen gezerrt habe und davongefahren sei - mit ihrem kleinen Sohn, der auf der Rückbank schlief. Police Detective Lorenzo Council beginnt, in dem Fall zu ermitteln. Auch die Aktivistin einer Organisation, die vermisste Kinder aufspürt, beteiligt sich in einem Wettlauf gegen die Zeit an der verzweifelten Suche nach dem entführten Jungen. Als der Täter in einer der heruntergekommenen Siedlungen am Stadtrand vermutet wird, in der überwiegend Farbige wohnen, spitzt sich die Lage zwischen den Einwohnern und der überwiegend weißen Polizei gefährlich zu. Es kommt zu wütenden Protesten. Doch ist der Täter tatsächlich hier zu suchen? Detective Council hat Zweifel, ob die Mutter wirklich die Wahrheit sagt. Oder verschweigt sie etwas, das zu schrecklich wäre, um es auszusprechen?

Telly Paretta wird 14 Monate nachdem ihr achtjähriger Sohn Sam bei einem Flugzeugabsturz ums Leben kam immer noch von den Erinnerungen gequält, in deren Folge sie sich von ihrem Mann Jim immer mehr entfremdet hat. Ihr Psychiater Dr. Munce versucht derweil, ihr glaubhaft zu machen, dass sie an Wahnvorstellungen leide: Ihr Sohn hätte nie existiert! Telly versucht verzweifelt und erfolglos, Beweise für Sams Existenz zu finden. Dann lernt sie Ash Correl kennen, den Vater eines anderen Opfers des Flugzeugabsturzes, mit dem sie fortan einen Verbündeten im Kampf um die Wahrheit an ihrer Seite hat.