Der Drehbuchautor Marty hat beim Schreiben Ladehemmung und kommt mit seinem Drehbuch einfach nicht weiter. Dabei hat er mit '7 Psychopaths' bereits einen guten Titel, aber ihm fehlen die Figuren. Deshalb gibt sein bester Freund Billy eine Anzeige auf, in der er Psychopathen sucht - und zieht Marty in die Auseinandersetzung mit dem Gangsterboss Charlie hinein, dessen geliebten Hund Bonnie er entführt hat. Daher stecken sie schon bald mit Billys undurchsichtigem Chef Hans inmitten eines aberwitzigen Abenteuers.

Die beiden Profikiller Ray und Ken werden nach einem nicht ganz planmäßig ausgeführten Auftrag von ihrem jähzornigen Boss Harry von London nach Belgien geschickt, um in Brügge unterzutauchen und weitere Instruktionen abzuwarten. Während Ken vom kulturellen Angebot des mittelalterlichen Städtchens begeistert ist und alle Sehenswürdigkeiten besichtigen will, ist Ray nur angeödet und lässt seinen Unmut an amerikanischen Touristen aus. Am Set eines surrealistischen Filmes, in dem ein kleinwüchsiger Darsteller namens Jimmy mitwirkt, trifft er schließlich auf die hübsche Belgierin Chloë und gerät während ihrer ersten Verabredung körperlich mit ihrem eifersüchtigen Ex-Freund Eirik aneinander. Ken erhält inzwischen von Harry den überraschenden Auftrag, seinen Freund und Partner Ray zu töten und gerät in einen tiefen Gewissenskonflikt ...