"Niemand kann meinen Sohn oder sonst jemanden zwingen, zu beten" - mit diesen Worten sprengt Madalyn Murray O"?Hair (Melissa Leo) erst eine Schulstunde und zieht dann, den ersten Zusatzartikel der Verfassung als Stütze, vor den Obersten Gerichtshof (Supreme Court) der Vereinigten Staaten. O'Hair, vom Life Magazine zur "meistgehassten Frau Amerikas" erklärt, setzt vor Gericht durch, dass an öffentlichen Schulen nicht mehr täglich gebetet wird. Später gründet sie die Organisation American Atheists, die für Interessen von Atheisten eintritt und dafür, Staat und Kirche zu trennen. Im teils strenggläubigen Amerika macht sich O'Hair damit viele Feinde. 1995 werden O'Hair, ihr Sohn Jon (Michael Chernus) und ihre Ekeltochter Robin (Juno Temple) von David Roland Waters (Josh Lucas) entführt. Der Kidnapper glaubt nicht, dass die Polizei großes Interesse daran hat, sie zu finden.

Chicago um 1930. Kleingauner Johnny Hooker und sein schwarzer Partner erleichtern unwissentlich den Geldkurier des mächtigen Unterweltbosses Lonnegan. Der lässt Johnnys Partner ermorden. Johnny wendet sich an den abgehalfterten Gauner Gondorff. Sie fädeln einen raffinierten Racheplan ein, setzen auf Lonnegans Wettleidenschaft. Mit Kollegen, die von Lonnegan reingelegt worden sind, errichten sie ein falsches Wettbüro. Johnny wird zum Schein von Gondorff erschossen, Lonnegans Millionen wandern in ihre Hände.