"Niemand kann meinen Sohn oder sonst jemanden zwingen, zu beten" - mit diesen Worten sprengt Madalyn Murray O"?Hair (Melissa Leo) erst eine Schulstunde und zieht dann, den ersten Zusatzartikel der Verfassung als Stütze, vor den Obersten Gerichtshof (Supreme Court) der Vereinigten Staaten. O'Hair, vom Life Magazine zur "meistgehassten Frau Amerikas" erklärt, setzt vor Gericht durch, dass an öffentlichen Schulen nicht mehr täglich gebetet wird. Später gründet sie die Organisation American Atheists, die für Interessen von Atheisten eintritt und dafür, Staat und Kirche zu trennen. Im teils strenggläubigen Amerika macht sich O'Hair damit viele Feinde. 1995 werden O'Hair, ihr Sohn Jon (Michael Chernus) und ihre Ekeltochter Robin (Juno Temple) von David Roland Waters (Josh Lucas) entführt. Der Kidnapper glaubt nicht, dass die Polizei großes Interesse daran hat, sie zu finden.

Gift gegen Gift, Feuer gegen Feuer? Das zumindest scheint der Gedanke der amerikanischen Geheimagentin Amanda Waller zu sein, als sie einen heiklen Entschluss fasst: Um einer geheimnisvollen und unbesiegbar erscheinenden Bedrohung endgültig das Handwerk zu legen, gebraucht es mehr als nur hochgerüstete Soldaten auf einem Himmelfahrtskommando. Man braucht ganz einfach die gemeingefährlichsten Fieslinge, die derzeit im Gefängnis vor sich hin schmoren, denn die haben offenbar nichts mehr zu verlieren. Doch die illustre Truppe, zu der Knalltüten wie die exzentrische Harley Quinn, Deadshot, Rick Flag und Captain Boomerang gehören, merkt schnell, dass sie im Zweifelsfall einfach nur entbehrliches Kanonenfutter und Sündenbock sein soll. Da stellt sich ihnen unweigerlich die Frage, ob sie überhaupt noch den Auftrag ausführen sollen, was ihren sicheren Tod bedeuten würde, oder ob sie sich lieber selbst retten ...