Die Tochter von Mildred Hayes wurde vor Monaten ganz in der Nähe ihres Zuhauses vergewaltigt und ermordet, aber noch immer tut sich in dem Fall nichts. Von einem Hauptverdächtigen fehlt jedenfalls noch jede Spur und so langsam glaubt Mildred, dass die örtliche Polizei einfach ihre Arbeit nicht richtig macht. Und ganz anders als ihr Sohn Robbie der einfach nur sein Leben weiterleben möchte, kann sie das nicht akzeptieren. Darum lässt sie eines Tages an der Straße, die in ihren Heimatort Ebbing, Missouri führt, drei Werbetafeln mit provokanten Sprüchen aufstellen, die sich an Polizeichef William Willoughby richten. Klar, dass die Situation nicht lange friedlich bleibt. Als sich dann noch Officer Dixon einmischt, ein unreifes und gewalttätiges Muttersöhnchen, eskaliert die Lage.

Zehn Jahre sind vergangen, seitdem die FBI-Agentin Clarice Starling ihre erste nervenaufreibende Begegnung mit dem kannibalistischen Schwerverbrecher und diabolischen Genie Dr. Hannibal Lecter hatte. Nach seiner spektakulären Flucht aus dem Gefängnis bewegt sich Lecter frei in Florenz umher, und die ahnungslose Welt ist ihm schutzlos ausgeliefert. Doch die Zeit heilt keine Wunden - der einst von Lecter verstümmelte Multimillionär Verger entwickelte sich, getrieben von unvorstellbar grausamen Racheplänen, zu dessen ebenbürtigen Rivalen. Als Patient von Lecter musste er sich selbst vor Jahren das Gesicht mit einer Scherbe häuten und sinnt auf bittere Rache für die Qualen und Entstellungen. Um Lecter endlich den Schweinen zum Fraß vorzuwerfen, braucht Verger einen unwiderstehlichen Köder: Clarice Starling.

Die beiden Profikiller Ray und Ken werden nach einem nicht ganz planmäßig ausgeführten Auftrag von ihrem jähzornigen Boss Harry von London nach Belgien geschickt, um in Brügge unterzutauchen und weitere Instruktionen abzuwarten. Während Ken vom kulturellen Angebot des mittelalterlichen Städtchens begeistert ist und alle Sehenswürdigkeiten besichtigen will, ist Ray nur angeödet und lässt seinen Unmut an amerikanischen Touristen aus. Am Set eines surrealistischen Filmes, in dem ein kleinwüchsiger Darsteller namens Jimmy mitwirkt, trifft er schließlich auf die hübsche Belgierin Chloë und gerät während ihrer ersten Verabredung körperlich mit ihrem eifersüchtigen Ex-Freund Eirik aneinander. Ken erhält inzwischen von Harry den überraschenden Auftrag, seinen Freund und Partner Ray zu töten und gerät in einen tiefen Gewissenskonflikt ...