Litauen während des Zweiten Weltkriegs: Im Alter von zehn Jahren wird der kleine Hannibal Lecter Zeuge, wie seine Eltern bei einem Bombenangriff ums Leben kommen. Hannibal kann sich mit seiner kleinen Schwester Mischa retten, doch die beiden werden von einer Gruppe Söldner aufgespürt, die vor den Russen fliehen und nach einem Versteck suchen. Kälte und Hunger werden größer und Hannibal muss hilflos mit ansehen, wie die brutalen Männer schließlich die kleine Mischa töten und ihre Leiche verspeisen. Hannibal gelingt die Flucht nach Frankreich, wo er Zuflucht bei seiner Tante findet. Er wächst zu einem hoch intelligenten jungen Mann heran mit exzellenten Manieren. Jedoch getrieben von den Alpträumen der Vergangenheit kennt er nur ein Ziel: die Mörder seiner Schwester aufzuspüren und sich auf ebenso grausame Weise an ihnen zu rächen.

Zehn Jahre sind vergangen, seitdem die FBI-Agentin Clarice Starling ihre erste nervenaufreibende Begegnung mit dem kannibalistischen Schwerverbrecher und diabolischen Genie Dr. Hannibal Lecter hatte. Nach seiner spektakulären Flucht aus dem Gefängnis bewegt sich Lecter frei in Florenz umher, und die ahnungslose Welt ist ihm schutzlos ausgeliefert. Doch die Zeit heilt keine Wunden - der einst von Lecter verstümmelte Multimillionär Verger entwickelte sich, getrieben von unvorstellbar grausamen Racheplänen, zu dessen ebenbürtigen Rivalen. Als Patient von Lecter musste er sich selbst vor Jahren das Gesicht mit einer Scherbe häuten und sinnt auf bittere Rache für die Qualen und Entstellungen. Um Lecter endlich den Schweinen zum Fraß vorzuwerfen, braucht Verger einen unwiderstehlichen Köder: Clarice Starling.

Die Ganoven Charlie, Vernon und Tiffany halten sich mit kleinen Gaunereien über Wasser und träumen davon, eines Tages den ganz großen Coup zu landen. Dieser Traum scheint in greifbare Nähe zu rücken als sie erfahren, dass eine hochkarätige Runde von Pokerspielern in Los Angeles ein millionenschweres Turnier veranstalten will. Das Trio heckt einen gewieften Plan aus, um die Runde auszunehmen. Als sie dabei jedoch einem gefürchteten Mafiaboss in die Quere kommen, wird aus dem "todsicheren Ding"? plötzlich ein Spiel auf Leben und Tod.