Als ein US-Satellit nahe einer Kleinstadt in Utah abstürzt, beginnt ein dunkles Zeitalter für die Menschheit. Ein außerirdisches Virus infiziert in Windeseile Menschen und Tiere - erst bringt es Wahnsinn, bald danach den Tod. Wenn es einer Gruppe von eilig zusammengerufenen Wissenschaftlern nicht schnellstens gelingt, dieses "Andromeda"-Virus und seine zahllosen Mutationen unschädlich zu machen, wird es die Menschheit binnen weniger Wochen ausrotten. Bei ihrer hektischen Suche nach einem Gegenmittel stoßen die Mediziner auf beunruhigenden Hinweise, dass Außerirdische mit dem heimtückischen Krankheitserreger die Erde erobern wollen...

Drei Mädchen aus Texas und drei Jungs aus Pennsylvania machen sich auf die Reise nach Florida, um dort ein paar nette Tage zu verleben. Als Kelly, eine der Texanerinnen, Justin zum ersten Mal in die Augen sieht, ist sie sofort in ihn verliebt, aber auch Alexa, eine ihrer Freundinnen, ist an ihm interessiert, und will ihn für sich haben.

Brett Eisenberg ist aufstrebende Nachwuchslektorin bei einem kleinen Verlag in Manhattans Upper East Side, dem Hotspot der Literaturszene von New York City. Als sie den erfolgreichen Autor Archie Knox kennen lernt, erliegt sie sofort dem Charme und der schmeichelhaften Aufmerksamkeit des doppelt so alten Charmeurs. Brett ist hin und her gerissen zwischen ihrer sicheren, aber unbefriedigenden Beziehung und dem vermeintlichen Abenteuer mit Archie, durch das sie sich plötzlich auf den glamourösesten Parties wiederfindet. Doch Brett merkt bald, dass der neue Lifestyle und Archies wilde Vergangenheit nicht nur gutes hervor bringen. Und als ihr Freund Jed endlich von seiner sechsmonatigen Selbstfindungsreise aus Europa zurück kehrt, macht das die Situation irgendwie auch nicht leichter.

Robbie Hart tanzt als populärer Alleinunterhalter auf allen Hochzeiten - bis ihn seine Braut bei der eigenen Trauung einfach sitzen lässt. So wird aus dem fröhlichen Hochzeitssänger Robbie der Alptraum aller Neuvermählten. Auch sonst ist Chaos angesagt - Robbie muss unbedingt die Hochzeit seiner besten Freundin, der süßen Kellnerin Julia, verhindern. Denn Ihr Bräutigam Glenn ist ein widerlicher Börsenmakler und Julia somit auf dem besten Weg, sich ins Unglück zu stürzen. Und Robbie hat sich Hals über Kopf in Julia verliebt. Mit der kräftigen Unterstützung von Billy Idol persönlich!! versucht Robbie im letzten Moment, das Herz seiner geliebten Julia zu erobern.

Laufen ist gesund, lange laufen gesünder - und weglaufen auf Dauer das Dümmste, was man tun kann. Deshalb ist "Run, Fatboy, Run!" in diesem Fall keine unsanft formulierte Anweisung eines Fitnesstrainers an einen auf dem Laufband schwitzenden korpulenten Mann..