Nachdem seine Eltern gestorben sind, kehrt der unverbesserlich optimistische Barkeeper Pierre Hunter (Anton Yelchin) wieder in seine Heimatstadt zurück, in der sich seit seinem Fortgang einiges verändert hat. Er verguckt sich in die mysteriöse Stella (Zooey Deschanel) und findet sich plötzlich in einer lebensbedrohlichen Situation wieder. In das undurchsichtige Spiel sind außerdem noch ein Beutel voller Geld, der etwas planlose, aber entschlossene Verbrecher Shane (John Hawkes) sowie ein Geheimnis, das ihrer aller Schicksal bestimmen wird, involviert.

Die Reinheit des Bluts ist für Adam und Eve, Angehörige einer Spezies von unsterblichen Blutsaugern, zur Überlebensfrage geworden. Doch die Welt, in der sie seit Jahrhunderten existieren, ist von zunehmendem Verfall geprägt. Die vergiftete Umwelt, die hirnlosen Menschen, die die große Kultur der Vergangenheit in der multimedialen Unterhaltungsgegenwart nicht mehr zu schätzen wissen - all das treibt Vampir Adam in die Isolation und Depression und zwingt seine große Liebe Eve, mit der er seit Ewigkeiten verheiratet ist, zu handeln.

Die britische Studentin Anna verliebt sich Hals über Kopf in ihren amerikanischen Kommilitonen Jacob. Sie schreibt ihm ein Liebesgedicht und heftet es an sein Auto. Das Paar erlebt eine berauschende Romanze. Doch eines Tages wird ihre Liebe auf eine harte Probe gestellt, denn Annas Visum läuft aus. Trotz aller gegenteiliger Bemühungen muss Anna schließlich die USA verlassen. Beide sind vom Schock getroffen und können sich ein Leben ohne einander nicht vorstellen. Fortan sind sie durch tausende Kilometer voneinander getrennt. Die Entfernung ist eine schwere Belastung für die Beziehung von Anna und Jacob. Aber die beiden verbindet etwas stärkeres.

In der Stadt, die niemals schläft, träumt jeder von der Liebe: Ein Taschendieb und ein Lehrer kämpfen mit allen Tricks um eine Frau. Ein indischer Diamantenhändler und eine jüdische Braut kommen sich näher. Ein überforderter Komponist bekommt Hilfe von einer belesenen Assistentin. Ein selbstverliebter Schriftsteller beißt bei einer Schönheit auf Granit. Ein versetzter Jungspund bringt eine Rollstuhlfahrerin zum Abschlussball. Ein One-Night-Stand wird unverhofft zur großen Liebe. Eine Opernsängerin reist durch Zeit und Raum und Emotionen. Eine Raucherin heizt ihre vermeintliche Bordsteinbekanntschaft an. Ein schwarzer Tänzer umsorgt ein weißes Mädchen. Ein alter Maler zerbricht an seiner schüchternen Muse. Ein altes Paar neckt und liebt sich beim Spaziergang. Eine Dokumentarfilmerin verfällt New Yorks Stadtbezirken.