Los Angeles. Drei Frauen. Drei Schicksale. Physiotherapeutin Karen leidet bis heute unter dem Verlust ihres Kindes, das sie als 14-Jährige nach einer ungewollten Schwangerschaft zur Adoption hatte freigeben müssen. Elizabeth ist eine erfolgreiche, ambitionierte Anwältin, die alles unter Kontrolle hat und die Erinnerung an ihre Vergangenheit unter Arbeitswut und Sex, etwa mit ihrem aktuellen Chef Paul vergräbt. Lucy wünscht sich nichts sehnlicher als ein Baby, doch sie und ihr Mann können keine Kinder bekommen. Sie entscheiden sich für eine Adoption, aber die schwangere Frau hat immer wieder Zweifel, ob die beiden die Richtigen sind. Drei Frauen und drei Schicksale, die mehr miteinander verbindet, als zunächst angenommen.

Der erfolglose Musiker Peter Bretter vergöttert seine berühmte Freundin Sarah Marshall, in deren Schatten er seit sechs Jahren ein unauffälliges Leben führt. Eines Tages wird seine heile Welt zur tränenreichen Beziehungshölle, weil Sarah ihn wegen eines sexbesessenen Skandalrockers kurzerhand abserviert. Um sich zu erholen, reist Peter ins Inselparadies Hawaii - wo ihn sein schlimmster Albtraum erwartet.

40 Jahre - Andy Stitzer hat die besten Jahre seines Lebens hinter sich und lebt glücklich und bescheiden in den Tag hinein. Er arbeitet in einem Elektrofachhandel, hat eine kleine Wohnung und eine Vorliebe für Actionfiguren. Allerdings hat er keine Freundin. Schlimmer noch: er hatte noch nie in seinem Leben Sex. Als seine Freunde auf der Arbeit davon erfahren, wollen sie ihm helfen. Mit allen Mitteln wird versucht, Andy mit einer Frau zu verkuppeln, doch das gestaltet sich schwieriger als zunächst gedacht. Auch nach etlichen Versuchen hat sich an Andy's Jungfräulichkeit nichts geändert. Dann tritt Trish in sein Leben, Mutter von drei Kindern. Seine Freunde feiern schon den Erfolg, als Andy ihnen erzählt, dass sie ohne Sex auskommen...