Jamie Reidy ist so etwas wie der Don Juan der Pharmazeutika Branche. Jung und dynamisch, surft er auf einer Welle des Erfolges. Die Frauen liegen dem Vertreter zu Füßen - der auch noch das Glück hat, am rechten Fleck zu rechten Zeit zu sein: Viagra erscheint Mitte der 1990er auf dem Markt und Jamie ist genau der Richtige es an den Mann zu bringen. Doch Jamies Leben wird bedeutend komplizierter, als er die emotional abgeklärte, dafür aber sexuell außergewöhnlich offene Künsterin Maggie kennenlernt. Ihre anfangs rein körperlich Beziehung erhält eine überraschende Wendung, als Jamie festellt, dass er Maggie liebt. Doch diese will keine Gefühle zulassen. Maggie hat Parkinson.

Eddie und Gwen sind das Traumpaar Hollywoods. Doch jenseits der Leinwände hängt ihre Ehe schon lange in den Seilen: Die launige Diva beschäftigt sich neuerdings lieber mit einem lispelnden Spanier und Eddie mit dem Nervendoktor. Ausgerechnet jetzt müssen sie noch ihren letzten gemeinsamen Film promoten. Um den schönen Schein zu wahren, soll eine herzzerreissende Versöhnung mediengerecht inszeniert werden - eingefädelt von PR-Zyniker Lee. Unterstützen soll ihn dabei Gwens Assistentin Kiki, die ganz nebenbei auch noch ihre Schwester ist. Kiki hat alle Hände voll zu tun, die beiden Streithähne zusammenzubringen - und die Tatsache, dass sie Eddie bei der ganzen Geschichte immer näher kommt, macht die Sache auch nicht gerade leichter...

Der Spekulant Edward Lewis stolpert bei einer Geschäftsreise in Los Angeles über die naive Prostituierte Vivian. Vivian scheint ihm sympathisch, und so heuert der smarte Millionär das Mädchen für eine Woche als Begleitung an. In dieser Zeit entwickelt sich aus dem Gossengirl eine junge Frau, die nach anfänglichen Schwierigkeiten in der High Society anerkannt wird. Doch auch Edward wandelt sich in Gegenwart der Traumfrau vom Finanzhai zum Finanzier mit sozialem Bewusstsein.

Laufen ist gesund, lange laufen gesünder - und weglaufen auf Dauer das Dümmste, was man tun kann. Deshalb ist "Run, Fatboy, Run!" in diesem Fall keine unsanft formulierte Anweisung eines Fitnesstrainers an einen auf dem Laufband schwitzenden korpulenten Mann..