Der erfolglose Musiker Peter Bretter vergöttert seine berühmte Freundin Sarah Marshall, in deren Schatten er seit sechs Jahren ein unauffälliges Leben führt. Eines Tages wird seine heile Welt zur tränenreichen Beziehungshölle, weil Sarah ihn wegen eines sexbesessenen Skandalrockers kurzerhand abserviert. Um sich zu erholen, reist Peter ins Inselparadies Hawaii - wo ihn sein schlimmster Albtraum erwartet.

Seit dem ersten Teil ist etwa ein Jahr vergangen. Jim, Oz, Kevin und Finch haben inzwischen die High School hinter sich gebracht und gehen das erste Jahr aufs College. Doch der Start in ihre ersten Semesterferien ist holprig: Stiflers Partys werden polizeilich verboten, es herrscht Langeweile, und in Liebesdingen geht auch nicht alles den gewünschten Gang. Speziell Kevin leidet darunter, dass sich alles verändert hat, und er wendet sich vertrauensvoll an seinen großen Bruder Tom.Der macht ihm den Vorschlag, mit seinen Freunden den bevorstehenden Sommer in einem Ferienhaus am Michigansee zu verbringen - danach würden sie die Dinge mit anderen Augen sehen. Alle sind mit diesem Vorschlag einverstanden und packen die Koffer. Die vier stellen jedoch fest, dass sie trotz ihrer finanziellen Zuschüsse und etlicher Gelegenheitsjobs sich das Haus nicht leisten können.