Dylan ist neu in New York, doch Jamie, die ihn aus Kalifornien für einen Traumjob nach Manhattan und aus seiner Reserve gelockt hat, sorgt für schnelle Akklimatisation. Der aufstrebende Art Director und die quirlige Headhunterin landen schnell zusammen im Bett, wollen aber trotz gelegentlichem Spaßsex nur beste Freunde bleiben. Beider Bindungsphobien machen sie blind dafür, wie perfekt sie tatsächlich zusammenpassen, und bewirken schließlich, dass auseinanderbricht, was eigentlich zusammengehört.

Der Pariser Michael, ein Schriftsteller der erst kürzlich seine Frau verlassen hat, bekommt Besuch von seiner Geliebten Anna. Sie hegt ein schreckliches Geheimnis und es fällt ihr schwer, sich ihm anzuvertrauen. Die New Yorkerin Julia wurde angeklagt, weil sie angeblich versucht hat, ihren Sohn umzubringen. Daraufhin wird das Sorgerecht für ihren Sohn auf den Vater Rick übertragen, der alles versucht, um den Jungen von seiner Mutter zu trennen. Sean, ein Amerikaner, der sich auf Geschäftsreise in Rom befindet, verliebt sich in die Italienerin Monica. Bald darauf wird ihre Tochter von einem Gangster entführt und Lösegeld gefordert. Sean versucht das kleine Mädchen zu befreien - oder war die Entführung nur gestellt? Drei Schicksale in drei verschiedenen Städten erzählen doch ähnliche Geschichten...

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Berke Landers, ein Student an der High School, verliert kurz vor seinem Abschluss seine Freundin Allison. Während er versucht, sie zurückzugewinnen, fällt ihm plötzlich auf, dass Kelly, die kleine Schwester seines besten Freundes, eigentlich gar nicht mehr so klein ist...

Der erfolglose Musiker Peter Bretter vergöttert seine berühmte Freundin Sarah Marshall, in deren Schatten er seit sechs Jahren ein unauffälliges Leben führt. Eines Tages wird seine heile Welt zur tränenreichen Beziehungshölle, weil Sarah ihn wegen eines sexbesessenen Skandalrockers kurzerhand abserviert. Um sich zu erholen, reist Peter ins Inselparadies Hawaii - wo ihn sein schlimmster Albtraum erwartet.

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