Die Frage lautet: Was werden die Menschen tun, wie werden sie sich fühlen, wenn der Weltuntergang unmittelbar bevorsteht? Dodge klammert sich zunächst an seinen üblichen Alltag. Als er einen mit Verspätung fehlgeleiteten Brief von seiner alten Highschool-Flamme Olivia, der Liebe seines Lebens, erhält, steht für ihn fest, dass er sich sofort auf den Weg zu ihr machen muss. Den Brief hatte ihm seine Nachbarin Penny, die ihr Leben in vollen Zügen genießt und nichts allzu ernst nimmt, überreicht, aber jetzt beschließt, die letzten Tage vor dem Weltuntergang im Kreise ihrer Familie zu verbringen. Die beiden ungleichen Reisegefährten machen sich auf den Weg. Es beginnt ein Roadtrip voller bizarrer, tragischer und komischer Begegnungen, bei dem die beiden feststellen, dass sie viel gemein haben, und dass es manchmal nicht mehr braucht als einen guten Freund - und vielleicht ein kleines bisschen mehr... insbesondere, wenn die Welt untergeht.

Was passiert, wenn's passiert ist fragen sich u.a. Rosie, Jules, Wendy oder Skyler. Sie alle eint, dass sie werdende Mütter sind und mehr oder weniger wissen, was sie zu erwarten haben. Oder ihre Männer. Östrogen-Werte im roten Bereich, Stimmungsschwankungen, das Selbstwertgefühl auf Kriegsfuß mit dem Körper - werdende Eltern werden vielfach auf die Probe gestellt, denn jeder Außenstehende möchte seine wohlwollenden Tipps zum Besten geben. Ramsey, Skylers Mann, sieht sich doppelt belastet: Nicht nur erwarten sie Zwillinge, er muss sich auch noch rechtfertigen, dass er vom Alter her gut und gerne ihr Vater sein könnte. Ganz anders sieht es bei Holly aus: Da sie keine Kinder empfangen kann, will sie mit ihrem Mann ein Kind aus Äthiopien adoptieren. Und trotzdem heißt auch dies, dass man auf ein neues Leben vorbereitet sein will.

Gaylord Focker ist mittlerweile stolzer Vater von fünfjährigen Zwillingen, deren Einschulung kurz bevor steht. Als gäbe es nicht schon genug zu tun, ist das eigentliche Chaos mit dem Besuch seiner Schwiegereltern Dina und Jack bereits vorprogrammiert, genauso wie deren Konfrontation mit Gaylords eigenen Eltern, die kaum unterschiedlicher sein könnten, als Pams Familie. Schon bald ist Gaylord genervt von den Ratschlägen des Ex-CIA Agenten Jacks, der gänzlich andere Vorstellungen von Kindererziehung hat als er. Zu allem Überfluss steht in Meine Frau, unsere Kinder und ich plötzlich auch noch Pams liebeskranker Exfreund Kevin vor der Tür, so dass der Geburtstag des Focker Nachwuchses in ein einziges Chaos zu kippen droht.