Als Juli in der zweiten Klasse Bryce kennen lernt, spürt sie sofort, dass er ihre große Liebe ist. Bryce hingegen ist von Juli ganz schön genervt. In den folgenden Tagen und Jahren tut Bryce alles, um seine Möchtegern-Freundin auf Abstand zu halten - doch die clevere, sehr selbstständige Juli hofft weiterhin, dass er seine Meinung ändert. Regisseur Rob Reiner begleitet das Paar in dieser zärtlichen Pubertätskomödie von der Grundschule bis in die Mittelstufe, durch Triumphe und Katastrophen, Familiendramen und die erste Liebe. Auf ihrer langen Entwicklungsreise zur eigenen Persönlichkeit entdecken die beiden eines Tages auch, was sie einander bedeuten.

Harry nervt Sally und Sally nervt Harry. Das war während ihrer gemeinsamen unfreiwilligen 18-Stunden-Fahrt nach New York so, und bleibt auch so fünf Jahre später, als sie sich zufällig im Flugzeug treffen. Weitere fünf Jahre später - beide im Beziehungsfrust - tritt das ungleiche Paar mehr aus Not den Gegenbeweis für Harrys Lieblingsthese an: "Männer und Frauen können nie Freunde sein - der Sex kommt ihnen immer in die Quere." Und wie in jeder guten Komödie merken die beiden als allerletzte, dass sie im Grunde füreinander geschaffen sind.