Musiklegende Dewey Cox (John C. Reilly) hat den Rock'n'Roll gelebt wie kaum ein anderer. Sobald er seine Familie verließ und seinen Bruder mit der Machete halbierte, stürmte er die Hitparaden. Seine kinderreiche Ehe mit Edith (Kristen Wiig) hält nicht, schläft er doch mit 411 Frauen, zeugt 22 Kinder und halb so viele Stiefkinder. Doch dann findet er in der Background-Sängerin Darlene (Jenna Fischer) die Liebe seines Lebens - nur um Jahre später wieder Privatleben und Karriere zu ruinieren.

Der erfolglose Songschreiber Dave nimmt nach einem kurzen und erneut erfolglosen Besuch bei der Plattenfirma eines Freundes mit einem Korb Trost-Muffins versehentlich auch die drei aufgeweckten Streifenhörnchen Alvin, Simon und Theodore mit nach Hause. Doch lange bleiben die drei nicht unbemerkt, denn sie sorgen für ordentlich Chaos in der Wohnung. Dabei entpuppen sich die Nager nebenher auch als begnadete Sänger. Dave sieht seine Chance gekommen, doch noch Karriere zu machen. Aber mit Alvin und Co. ist nichts wirklich einfach.