Nachdem Thomas (Dylan O'Brien) dem Labyrinth entkommen ist und die Brandwüste durchquert hat, sind die Abenteuer für ihn und seine Freunde noch längst nicht ausgestanden. Ein Jahr ist vergangen. Inzwischen haben er, Newt (Thomas Brodie-Sangster), Minho (Ki Hong Lee) und Teresa (Kaya Scodelario) so einiges in Erfahrung gebracht. Sie wissen nun, dass sie Teil eines groß angelegten Experiments waren, mit dem die Organisation Wicked ein Heilmittel für die weltweit ausgebrochene Seuche namens Der Brand finden wollte, die Menschen in tollwütige Bestien verwandelt. Thomas gehört zu den wenigen Personen, die gegen den letztendlich tödlich endenden Virus immun sind, und so fällt es nun ihm zu, den Verfall der Menschheit aufzuhalten.

Eine mysteriöse Mordserie, bei der mehrere Frauen getötet wurden, beschäftigt Ermittler Tom Thorne. Seine Aufklärungsarbeit verläuft schleppend, bis plötzlich eine Überlebende auftaucht und schwer verletzt ins Krankenhaus eingeliefert wird. Thorne hofft auf eine Zeugin, doch dann muss er mit Erschrecken feststellen, dass sie am Locked-In-Syndrom leidet: einer Krankheit, bei der ihr wacher Geist in einem vollständig gelähmten Körper steckt. Dann erreicht Ghorne eine grausame Nachricht des Mörders und die Ermittlung wird für ihn zu einer persönlichen Angelegenheit. Als ein weiterer Mord geschieht, ist ihm jedes Mittel recht, den Täter zur Strecke zu bringen.