Im New York des Jahres 1954 wird der König von Brooklyn, Frank Minna (Bruce Willis), ermordet. Detektiv Lionel Essrog (Edward Norton), der für seinen Freund, Mentor und Chef Minna nicht immer legale Aufträge übernahm, versucht den Mord aufzuklären. Der Ermittler leidet unter dem Tourette-Syndrom und somit unter unkontrollierbaren Muskelzuckungen und außerdem gibt er merkwürdige Laute von sich. In einem Nachtclub kommt Essrog auf die Spur von Laura Rose (Gugu Mbatha-Raw), einer jungen Frau, die Proteste gegen den Immobilienhai Moses Randolph (Alec Baldwin) anführt. Randolph lässt Stadtgebiete zu Slums erklären, damit er sie abreißen lassen und dort eine Schnellstraße errichten kann. Gleichzeitig schlägt und erniedrigt Randolph seinen Bruder Paul (Willem Dafoe), der später die Seiten wechselt und Essrog in dem Fall unterstützt...

Nach einer Herztransplantation erholt sich der junge Vater Terry prächtig. Wenn da nicht diese furchtbaren Halluzinationen wären, die ihn seit kurzem befallen. Die Ärztin seiner sterbenskranken Tochter steht ihm bei, als sich seine Mordvisionen als überaus wirklich herausstellen. Terry findet heraus, dass sein Spender samt Familie brutal ermordet wurde. Ihm und Detective Van Doren kommt der Verdacht, dass sein Organ auf Rache an den Mördern aus ist. Und danach aufhören wird zu schlagen.

Die Statistik besagt, falls eine Entführung nicht innerhalb der ersten 48 Stunden aufgeklärt wird, bleibt das Opfer für immer verschwunden. Für den Polizisten Mike Fletcher wird diese Statistik zur bitteren Wahrheit: Seine eigene Tochter wird entführt! Damit beginnt die Jagd nach einem wahnsinnigen Serientäter, bei der Fletcher mit Hilfe seiner Kollegin Kelsey Walker alle Regeln und Gesetze bricht -- während seine Tochter sich einem grausamen Schicksal in einem Kellerverlies stellen muss.

Als eine Journalistin und ein junger Arzt sich zu sehr für die Angelegenheiten eines berüchtigten Psychiaters und seiner attraktiven Assistentin interessieren, finden sie mehr heraus, als sie erwartet hatten. Denn der Weg zur Selbsterkenntnis endet manchmal im Wahnsinn - und im Tod. Die Journalistin Grace Collier ist entschlossen, die Geheimnisse von Dr. Lacan und seiner Zurvan Clinic - einem großzügigen Anwesen am Stadtrand, in dem schwer gestörte Kinder Behandlung und ein neues Zuhause finden - zu ergründen. Doch unter der scheinbar harmlosen Oberfläche der Klinik verbirgt sich etwas Finsteres - und mehrere der Patienten sind dort bereits unter mysteriösen Umständen gestorben. Benutzt Dr. Lacan die Kinder für seine Versuche?