Nachdem Thomas (Dylan O'Brien) dem Labyrinth entkommen ist und die Brandwüste durchquert hat, sind die Abenteuer für ihn und seine Freunde noch längst nicht ausgestanden. Ein Jahr ist vergangen. Inzwischen haben er, Newt (Thomas Brodie-Sangster), Minho (Ki Hong Lee) und Teresa (Kaya Scodelario) so einiges in Erfahrung gebracht. Sie wissen nun, dass sie Teil eines groß angelegten Experiments waren, mit dem die Organisation Wicked ein Heilmittel für die weltweit ausgebrochene Seuche namens Der Brand finden wollte, die Menschen in tollwütige Bestien verwandelt. Thomas gehört zu den wenigen Personen, die gegen den letztendlich tödlich endenden Virus immun sind, und so fällt es nun ihm zu, den Verfall der Menschheit aufzuhalten.

Polizeipsychologe und Detective Alex Cross gehört zu den Mordermittlern des Detroit Police Departments und hat im Laufe seiner Karriere schon so einige extreme Verbrechen zu Gesicht bekommen, doch sein nächster Fall hat es in sich: Es scheint, als hätte ein einzelner Täter drei tote Leibwächter und eine zu Tode gefolterte Managerin auf dem Gewissen. Der wahnsinnige Serienkiller wird unter den Gesetzeshütern schnell zu "Picasso", da er immer eine Zeichnung des berühmten Malers am Tatort zurücklässt. Cross und seine Kollegen heften sich an seine Fersen und kommen ihm so langsam auf die Schliche, doch dann macht der Detective einen folgenschweren Fehler und rückt sich selbst und seine Familie ins Blickfeld des Soziopathen. Diesen Zug wird er für den Rest seines Lebens bereuen. Um dem Killer endlich das Handwerk zu legen, muss Alex nun seine eigenen moralischen Grenzen hinterfragen und entscheiden, welchen Preis er bereit ist zu zahlen.

Eben noch hatte Rechtsanwalt Addison Terrill den schönsten Krach mit der besseren Hälfte, da liegt die Dame auch schon ermordet und obszön drapiert auf dem heimischen Doppelbett. Verdächtig ist zunächst einmal ein eben erst auf Bewährung entlassener, einst von Terrill zu dreifachem Lebenslänglich verurteilter Sittenstrolch, doch halten die Cops auch einen tödlichen Ehestreit mit anschließendem Ablenkungsmanöver für denkbar. So sieht sich Terrill gezwungen, seine Unschuld zu beweisen, in dem er selbst den wahren Täter ermittelt.

Den ehemaligen Schauspieler Jack Ames hat das Glück verlassen. Er ist krebskrank und zudem pleite. Seine attraktive Frau Catherine ist dem Alkohol zugetan und auch seine Tochter Mel bereitet ihm Sorgen. Harry Ross, ein ehemaliger Cop, verrichtet für das befreundete Filmstar-Ehepaar kleine Jobs gegen freie Kost und Logis - dazu gehören auch gelegentliche Kurierdienste. Über den Inhalt der Briefe, die Harry überbringt, weiß dieser wenig. Er ist loyal, zuverlässig und stellt keine überflüssigen Fragen. Eines Tages, als er wieder einmal einen Umschlag übergeben soll, gerät er zur Begrüßung in einen Kugelhagel. Kurz darauf entdeckt er in einem der Räume einen bleidurchsiebten Schnüffler. Bei näherem Hinsehen entdeckt Harry bei dem Toten eine Mappe mit alten Zeitungsartikeln von Jack und Catherine, deren erster Mann angeblich Selbstmord begangen hat. Es sieht so aus, als ob Jack erpresst worden wäre. Anlass genug, um einen alten Fuchs wie Harry wieder auf die Fährte zu locken ...