Beim Versuch in das Unterbewusstsein des Industriellen Saito einzudringen, stossen Cobb und seine Mitstreiter auf unerwartete Schwierigkeiten. Saito hatte Verteidigungsstrategien gegen den Gedankendiebstahl trainiert und baut nun einen Abwehrriegel auf, doch erst der Verrat eines Kollegen lässt den Versuch scheitern, dem Schlafenden Geheimnisse zu entlocken. Da seine Auftraggeber unbedingten Erfolg gefordert hatten, muss Cobb, der auf Grund einer drohenden Verurteilung nicht mehr in die USA zurück kann, fliehen, doch Saito kommt ihm zuvor. Allerdings nicht um ihn zu bestrafen, sondern um ihm einen Deal vorzuschlagen.

1954 soll der U.S. Marshall Teddy Daniels das Verschwinden eines Patienten aus dem Bostoner Shutter Island Ashecliffe Hospital aufklären. Er hat sich aus persönlichen Gründen um diesen Auftrag bemüht, aber schon bald muss er sich fragen, ob er nicht durch die Ärzte manipuliert wurde, deren Methoden von unethisch über illegal bis skrupellos gehen. Teddys scharfsinnige Ermittlungsmethoden führen rasch zu einer vielversprechenden Spur, aber das Hospital verweigert ihm Zugriff auf Informationen, die den Fall erhellen könnten. Als ein Hurrikan die Verbindung zum Festland unterbricht, "entkommen" weitere gefährliche Kriminelle in dem Chaos und die verwirrenden Hinweise mehren sich, so dass Teddy an allem zu zweifeln beginnt - seinem Gedächtnis, seinem Partner und sogar seinem eigenen Verstand.