In der Mitte des 19. Jahrhunderts beginnt der Philologie-Professor James Murray (Mel Gibson) mit der Arbeit an der ersten Ausgabe des mittlerweile berühmten Oxford English Dictionary, dem umfangreichsten Wörterbuch der englischen Sprache. Dabei bekommt er Hilfe vom Psychopathen Dr. William Chester Minor (Sean Penn), der als Patient in einer Hochsicherheits-Psychatrie einsitzt und über 10.000 Beiträge schickt.

Sherlock Holmes und Dr. John Watson untersuchen gemeinsam einen mysteriösen Mord im Buckingham Palace. Es scheint zunächst ein klarer Fall zu sein, denn alle Anzeichen deuten auf Professor James Moriarty hin, den kriminellen Drahtzieher und langjährigen Erzfeind des kriminellen Duos. Als neue Hinweise auftauchen, müssen der größte Detektiv der Welt und sein zuverlässiger Assistent innerhalb von vier Tagen den Mörder fangen, bevor die Königin diesem zum Opfer fällt.

Alle Versuche, das Dinner zu verhindern, scheitern: Der ehemalige Geschichtslehrer Paul muss seine Frau Claire zum Essen mit seinem Bruder Stan und seiner Schwägerin Katelyn folgen. Stan hat eine große Aussprache geplant, der an dem Abend aber andere Dinge im Weg stehen: Weil er Gouverneur werden will, möchte Stan noch in dieser Nacht einen Gesetzesvorschlag in trockene Tücher bringen. Seine Frau Katelyn hat unterdessen Probleme damit, dass ihr Mann keinen Nachwuchs mit ihr will. Und Paul hat ein Problem mit seinem Sohn Michael, das er zu lösen versucht, ohne dass Claire davon etwas mitbekommt. Doch die weiß beim Treffen im sehr exklusiven Restaurant längst Bescheid. Außerdem hat sie weiter geplant als der ahnungslose Paul...