Als zwölftes Expeditionsteam der geheimen Organisation Southern Reach werden vier Wissenschaftlerinnen in ein Gebiet geschickt, das als Area X bekannt ist. Seit vor 30 Jahren ein unbekanntes Ereignis den Landstrich erschütterte, überwuchert dort nun die Natur die letzten Überbleibsel menschlicher Zivilisation. Doch ihr Auftrag ist nicht einfach: Die Gruppe soll nicht nur das Areal und seine Tier- und Pflanzenwelt erforschen, sondern auch die Ursachen für das mysteriöse Unglück aufdecken. Die Mitglieder der vorherigen elf Forscherteams starben entweder an Krebs, begingen Suizid oder verschwanden spurlos.

Irgendwo im verschneiten Wyoming, einige Jahre nach dem Bürgerkrieg: Eine Postkutsche kämpft sich auf dem Weg zum Städtchen Red Rock durch die Landschaft. An Bord sind der Kopfgeldjäger John Ruth, seine Gefangene Daisy Domergue und zwei erst auf dem Weg zugestiegene Passagiere: der Ex-Soldat und nun ebenfalls als Kopfgeldjäger tätige Marquis Warren sowie Chris Mannix, der angibt, der neue Sheriff von Red Rock zu sein. Aufgrund eines heftigen Schneesturms sind sie jedoch dazu gezwungen, in einer Hütte Zuflucht zu suchen. Dort verstecken sich bereits der Mexikaner Bob, der undurchsichtige Oswaldo Mobray, der Cowboy Joe Gage und der in die Jahre gekommene Südstaaten-General Sanford Smithers vor dem Wetter. Schnell nehmen die Spannungen in der Gruppe von misstrauischen Raubeinen zu, nachdem man sich anfangs noch bestens unterhalten hat. Und bald wird klar, dass längst nicht jeder von ihnen die Hütte lebend verlassen wird.