Zur Hochzeit ihrer Schwester kehrt Laura nach Jahren aus Argentinien in ihr Heimatdorf nahe von Madrid zurück. Dort trifft sie auch ihre Jugendliebe Paco wieder, der inzwischen glücklich liiert ist und es als Weinbauer zu einigem Ansehen gebracht hat. Das ausgelassene Hochzeitfest findet ein jähes Ende, als Lauras Tochter plötzlich spurlos verschwunden ist. Paco ist sich bald sicher, dass hinter dem Verschwinden des Mädchens kein Außenstehender stecken kann. Bald verdächtigt jeder jeden, und das so harmonisch wirkende Familiengefüge entlarvt sich selbst, als es plötzlich wichtig wird, wer wann was über wen gewusst hat. Die ans Licht kommenden Geheimnisse werden das Leben von Laura und ihrer Familie für immer verändern.

Für die Rückreise von einem seiner Fälle nimmt Hercule Poirot (Kenneth Branagh) den legendären Orient-Express. An eine gemütliche Zugfahrt ist aber nicht lange zu denken, stattdessen hat der berühmte Meisterdetektiv bald wieder Arbeit: Ein Passagier wird ermordet und damit ist klar, dass einer der übrigen Reisenden der Täter sein muss. Die spanische Missionarin Pilar Estravados (Penélope Cruz), die Gouvernante Mary Debenham (Daisy Ridley), Professor Gerhard Hardman (Willem Dafoe), die Witwe Mrs. Hubbard (Michelle Pfeiffer) und der Doktor Arbuthnot (Leslie Odom Jr.) sind alle verdächtig. Doch bald wird Poirot klar, dass er den Fall nicht lösen wird, wenn er mehr über die möglichen Täter erfährt. Er muss mehr über das Opfer herausfinden - und sich beeilen, damit der Killer nicht nochmal zuschlägt ...