London in unserer Gegenwart: in den eher abgelegenen Seitenstraßen an den Ufern der Themse zieht der Schausteller Dr.Parnassus mit seiner kleinen Truppe an Schaustellern und seinem seltsam altmodischem Gefährt herum, um Zuschauer zu finden. Er hat seine Seele dem Teufel verspielt und gleichfalls das Leben seiner 15jährigen Tochter Valentina, die an ihrem näherrückenden 16.Geburtstag dem Satan in Gestalt von Mr.Nick anheim fallen wird. Schon läßt sich Parnassus auf eine neue Wette ein, bei der er binnen drei Tagen fünf Seelen verführen muß, um aus seinem Kontrakt entlassen zu werden. Da greifen die Schausteller den etwas düsteren Herumtreiber Tony auf, der sich in Valentina verliebt und dementsprechend einiges Geschick an den Tag legt, die Wette zugunsten von Parnassus zu erfüllen....

Der Sin-Eater William Eden wandelt auf Erden und kann, als eine Art Gegenstück zur Kirche, Sünden vergeben. Geschieht dies nicht, so werden die Seelen in die Hölle geschickt, um dort ewige Verdammnis zu erfahren. Als dieser unsterbliche Anti-Priester nun dem Mentor des Priesters Alex Bernier die Sünden abnimmt, macht sich der junge Mann nach Rom auf, um den mysteriösen Tod zu klären. Hilfe erwartet ihn nicht nur von seinem alten Freund Thomas Garrett, sondern auch von dem mysteriösen Driscoll.