Cremona, Italien, 1681. Der Geigenbaumeister Nicolo Bussotti steht vor der Vollendung seines Meisterwerkes: Die perfekte Violine. Als zur gleichen Zeit seine über alles geliebte Frau im Kindbett stirbt, nimmt er ihr Blut und lackiert damit in einem letzten Arbeitsgang seine Geige. In den nächsten drei Jahrhunderten sind Freude und Leid, Leben und Tod die wechselnden Begleiter des magischen Instrumentes. New York, 1998. Die Rote Violine ist das Herzstück einer Auktion. Verschiedene Experten würden fast alles darum geben, an das Objekt der Begierde zu gelangen. Aber einer spielt sie alle aus.

Der Kartenzeichner Jonathan Green macht sich im 18. Jahrhundert auf den Weg, um als Erster den kompletten Umfang der Erde zu vermessen. Nachdem er durch Transsylvanien und die Karpaten gereist ist, findet er sich jedoch bald verloren in einem kleinen Dorf inmitten von undurchdringlichen Wäldern wieder, in denen dichter Nebel Normalzustand zu sein scheint. Die Bewohner sehen anders als alle Leute aus, denen der Reisende jemals begegnet ist. Äußerlich ähneln die nicht gerade hilfsbereiten Menschen eher Piraten und sind zudem davon überzeugt, dass sie sich vor jedwedem Bösen beschützen können. Jonathan wird hingegen bald klar, dass eine düstere Macht schon längst von den Seelen der Bewohner Besitz ergriffen hat und nur darauf wartet, in die Welt hinauszuströmen.

Ex-Cop Ben Carson versucht nach ausufernden Alkoholexzessen, die ihn seine Ehe gekostet haben, sein Leben wieder auf die Reihe zu bekommen, und nimmt einen Job als Nachtwächter in der Ruine des Mayflower in New York an, ein durch ein Flammeninferno zerstörtes ehemaliges Nobelkaufhaus. Beim Rundgang entdeckt Ben einen Handabdruck auf einem überdimensionierten Spiegel und gerät damit schon bald in einen Albtraum, der immer schlimmere Ausmaße annimmt. Bald ist nicht nur er bedroht, sondern seine ganze Familie.

Die Archäologin Sharon Golban entdeckt in Jerusalem die Leiche eines Gekreuzigten, deren Alter sie auf das erste Jahrhundert vor Christi datiert. Alle Indizien lassen Sharon zu dem Schluss kommen, dass es sich um die Gebeine Jesu Christi handeln könnte. Der Vatikan schickt Pater Matt Guitièrrez, um die Authentizität des Fundes zu prüfen. Schnell finden sich die beiden in großen Problemen wieder. Denn die mögliche Wahrheit birgt große Sprengkraft in sich. Der Vatikan hat kein Interesse daran, dass sterbliche Übereste von Jesus existieren, da der Gottessohn bekanntlich wiederauferstanden ist. Die Palästinenser befürchten, das Israel mit den Fakten etwas in die Hand bekommt, um Druck auf den Vatikan ausüben zu können. So wird die Situation für Golban und Guitièrrez immer gefährlicher, während sie an der Entschlüsselung der historischen Wahrheit arbeiten.

Benjamin Button, der zu Zeiten des 1.Weltkriegs auf die Welt kommt ist nicht wie jedes andere Baby, er erblickt das Licht der Welt mit dem Gesicht eines Greises. Und während er innerlich heranwächst, wird sein Körper mit der Zeit immer jünger. Damit will sein Vater nach dem Tod seiner Mutter im Kindbett nichts zu tun haben und setzt den Jungen aus, doch seine Finderin Queenie nimmt ihn stattdessen auf, wo der Junge in einem Altersheim unter seinesgleich (zumindest optisch) heranwächst. Dort begegnet er auch der jungen Daisy, die die große Liebe seines Lebens werden soll, doch Benjamins junger Geist steckt in einem alten Körper und es steht zu befürchten, daß er als körperlich junger Mann schon von geistigem Verfall befallen sein wird. Button zieht in die Welt hinaus in dem Bewußtsein, daß er nur an einem Punkt in seinem Leben mit Daisy auf einer Höhe sein wird - doch das ist kein Grund, ein Leben nicht zu leben...

Zusammen mit drei Schiffbrüchigen, die im August 1943 vom amerikanischen U-Boot Tiger Shark aufgenommen werden, schleicht sich auch das Unglück an Bord. Schon bald wird klar, dass Lt. Brice seine durch die Anwesenheit einer Frau irritierte Mannschaft nicht im Griff hat. Nicht nur personelle Probleme, auch diverse übersinnliche Ereignisse rauben der Besatzung den Verstand. Neben technischen Ausfällen, Nazi-Attacken und anderen Unglücksfällen scheint eine weit weniger greifbare Macht der größte Feind der Seemänner zu sein.