In der sonnigen Bay Area San Franciscos beginnt 1968 eine grausame Mordserie. Der unbekannte Killer lauert verliebten Pärchen auf und bringt sie um. Anschließend führt er Polizei und Presse mit kryptischen Briefen, in denen er sich Zodiac nennt und seiner Untaten brüstet, an der Nase herum. Zeitungsreporter und Fahnder aus vier Distrikten suchen nach dem Mörder. Als ein Teenager seine Attacken überlebt und ihn als weiß Maskierten beschreibt, bricht Panik in der Stadt aus. Der unlösbare Fall wird bald zur Obsession für die vier Detectives.

Sherlock Holmes hat es mittlerweile auf stolze 93 Jahre gebracht und lebt zurückgezogen in seinem Landhaus in Sussex. Über Heldengeschichten, die im Kino über ihn berichtet werden, kann der in die Jahre gekommene Meisterdetektiv nur den Kopf schütteln, ist doch das meiste glattweg erfunden. Nie trug er die legendäre Kappe und überhaupt bevorzugte er schon immer Zigaretten. Tagsüber widmet er sich nun der Bienenzucht und weist den Sohn seiner Haushälterin Mrs. Munro in die Geheimnisse der Imkerei ein. Die beiden sind die einzigen, die er in seiner Nähe duldet. Doch manches Mal kommen die Erinnerungen an alte Fälle gegen seinen Willen auf, insbesondere an diesen einen, in dem eine wunderschöne Frau im Spiel war. So bricht er zu seiner letzten großen Reise auf, um die Chance zu nutzen, mit sich selbst ins Reine zu kommen.