Der Schriftsteller Samson Young, seines Zeichens Erzähler von London Fields, leidet unter einer Schreibblockade - und das schon seit 20 Jahren. Nun ist er todkrank und würde gerne noch ein letztes großes Buch verfassen. Nur das passende Thema will ihm nicht einfallen. In London küsst ihn die Muse auf sehr ungewöhnlich Art: Dort begegnet er nämlich nicht nur dem Kleinkriminellen und Dartprofi Keith Talent und dem reichen, gelangweilten Banker Guy Clinch, sondern auch der mysteriösen Femme fatale Nicola Six. Von ihr erfährt er, dass sie ihren eigenen Mord vorausgesehen hat. Was er anfangs für eine gute Romanidee hält, zieht jedoch bald weite Kreise, die auch die Ehefrauen seiner neuen Freunde, Kath Talent und Hope Clinch, sowie den erfolgreichen Autor Mark Asprey involviert.

Für die Rückreise von einem seiner Fälle nimmt Hercule Poirot (Kenneth Branagh) den legendären Orient-Express. An eine gemütliche Zugfahrt ist aber nicht lange zu denken, stattdessen hat der berühmte Meisterdetektiv bald wieder Arbeit: Ein Passagier wird ermordet und damit ist klar, dass einer der übrigen Reisenden der Täter sein muss. Die spanische Missionarin Pilar Estravados (Penélope Cruz), die Gouvernante Mary Debenham (Daisy Ridley), Professor Gerhard Hardman (Willem Dafoe), die Witwe Mrs. Hubbard (Michelle Pfeiffer) und der Doktor Arbuthnot (Leslie Odom Jr.) sind alle verdächtig. Doch bald wird Poirot klar, dass er den Fall nicht lösen wird, wenn er mehr über die möglichen Täter erfährt. Er muss mehr über das Opfer herausfinden - und sich beeilen, damit der Killer nicht nochmal zuschlägt ...

Der Buchexperte Dean Corso schwatzt einer Klientin eine wertvolle Don-Quijote-Ausgabe für einen Spottpreis ab. Hilflos dabei zusehen muss der gelähmte Gatte, der nichts anderes tun kann, als seine Finger zornig in eine Decke zu krallen. Weil biblische Gerechtigkeit aber sein muss, geht Corso dann als moderner Faust durch die Hölle. Im Auftrag des dubiosen Boris Balkan vergleicht er die letzten drei Exemplare eines Buches miteinander, das Mephisto nicht nur mitverfasst, sondern auch als versteckten Schlüssel zu seinem Reich genutzt haben soll.

Dr. Will Caster gelang ein Quantensprung im Bereich der künstlichen Intelligenz. Er schaffte es, das kollektive menschliche Wissen sowie menschliche Emotionen auf den Computer zu übertragen. Doch dies ruft auch viele technikkritische Gegner auf den Plan. Als es einem von ihnen gelingt, Will schwer zu verwunden, sieht seine Ehefrau Evelyn nur einen Weg, um sein Leben zu retten: Sie muss den Verstand ihres Mannes in den Computer übertragen.