1954 soll der U.S. Marshall Teddy Daniels das Verschwinden eines Patienten aus dem Bostoner Shutter Island Ashecliffe Hospital aufklären. Er hat sich aus persönlichen Gründen um diesen Auftrag bemüht, aber schon bald muss er sich fragen, ob er nicht durch die Ärzte manipuliert wurde, deren Methoden von unethisch über illegal bis skrupellos gehen. Teddys scharfsinnige Ermittlungsmethoden führen rasch zu einer vielversprechenden Spur, aber das Hospital verweigert ihm Zugriff auf Informationen, die den Fall erhellen könnten. Als ein Hurrikan die Verbindung zum Festland unterbricht, "entkommen" weitere gefährliche Kriminelle in dem Chaos und die verwirrenden Hinweise mehren sich, so dass Teddy an allem zu zweifeln beginnt - seinem Gedächtnis, seinem Partner und sogar seinem eigenen Verstand.

Jonathan Corliss will um jeden Preis in die 'Bessere Gesellschaft', dafür ist ihm jedes Mittel recht. Der einfachste Weg: Einheiraten. Doch die von ihm auserwählte Großindustriellen-Tochter Dory Carlsson durchkreuzt seine Pläne - und muss dafür sterben. Jonathan sieht aber nicht ein, sein Vorhaben aufzugeben und macht sich an Dorys Zwillingsschwester Ellen heran, mit Erfolg. Ellen kommt jedoch nicht über den noch immer ungeklärten Tod ihrer Schwester hinweg. Jedes mal, wenn sie glaubt, eine Spur zu haben, kommen die Informanten auf seltsame Weise ums Leben. Bis sie eines Tages Jonathans düsteres Geheimnis aufdeckt - es kommt zum Kampf um Leben und Tod...