Für die Rückreise von einem seiner Fälle nimmt Hercule Poirot (Kenneth Branagh) den legendären Orient-Express. An eine gemütliche Zugfahrt ist aber nicht lange zu denken, stattdessen hat der berühmte Meisterdetektiv bald wieder Arbeit: Ein Passagier wird ermordet und damit ist klar, dass einer der übrigen Reisenden der Täter sein muss. Die spanische Missionarin Pilar Estravados (Penélope Cruz), die Gouvernante Mary Debenham (Daisy Ridley), Professor Gerhard Hardman (Willem Dafoe), die Witwe Mrs. Hubbard (Michelle Pfeiffer) und der Doktor Arbuthnot (Leslie Odom Jr.) sind alle verdächtig. Doch bald wird Poirot klar, dass er den Fall nicht lösen wird, wenn er mehr über die möglichen Täter erfährt. Er muss mehr über das Opfer herausfinden - und sich beeilen, damit der Killer nicht nochmal zuschlägt ...

Mitten in der Nacht erwacht die junge Robyn an einem einsamen Strand. Sie hat keine Ahnung wie sie dorthin gekommen ist. Als sie angsteinflößende Geräusche und Stimmen hört und plötzlich merkwürdige Rauchsäulen aufsteigen, versucht sie so schnell es geht von diesem unheimlichen Ort zu verschwinden. Sie entdeckt ein abgeschiedenes Strandhaus in dem Licht brennt. Dort trifft sie vier weitere junge Leute, denen es genauso ergangen ist wie ihr und die bereits zu einer Erkenntnis gekommen sind: Sie sind alle tot und befinden sich in einer Art Zwischenwelt. Sie finden heraus, dass sie alle vorher in demselben Nachtclub waren, bevor dieser eingestürzt ist. Doch was haben sie getan, dass gerade sie an diesen immer dunklen Ort und in dieses mysteriöse Haus gelangt sind? Und vor allem: Wie kommen sie hier wieder weg?