Mathematikgenie Max Cohen steht kurz vor der Entschlüsselung eines numerischen Systems, das die Struktur von Zufall und Chaos aufdecken könnte. Mit diesem Code ließen sich nicht nur die Abläufe des Universums erklären, sondern auch Börsenbewegungen voraussagen. Bald sieht sich Max durch skrupellose Wall-Street-Haie verfolgt, aber auch eine religiöse Sekte und der Geheimdienst sind ihm auf den Fersen. Seine mentale Gesundheit leidet, er schlingert mehr und mehr in den Wahnsinn. Als es ihm gelingt, den 216-stelligen Code zu knacken, macht er eine Entdeckung, für die alle bereit sind, ihn zu töten...

In der sonnigen Bay Area San Franciscos beginnt 1968 eine grausame Mordserie. Der unbekannte Killer lauert verliebten Pärchen auf und bringt sie um. Anschließend führt er Polizei und Presse mit kryptischen Briefen, in denen er sich Zodiac nennt und seiner Untaten brüstet, an der Nase herum. Zeitungsreporter und Fahnder aus vier Distrikten suchen nach dem Mörder. Als ein Teenager seine Attacken überlebt und ihn als weiß Maskierten beschreibt, bricht Panik in der Stadt aus. Der unlösbare Fall wird bald zur Obsession für die vier Detectives.