Dr. Kate Forster hat endlich ihre große Liebe gefunden. Das Problem ist nur: es ist eine Fernbeziehung. Sie lebt mitten in Chicago. Er an einem abgeschiedenen Vorort am See. Und schlimmer noch: Sie befindet sich im Jahre 2006. Er ist im Jahre 2004. Alles beginnt als Kate aus ihrem geliebten Haus am See ausziehen muss und eine Nachricht für ihren Nachmieter, den Architekten Alex Wyler, hinterlässt. Sie beginnen sich Briefe zu schreiben und erkennen schon bald, dass Sie füreinander bestimmt sind und dass sie 2 Jahre voneinander getrennt leben. Können sie sich jemals begegnen? Was würde passieren wenn sie es versuchen?

Auf einem abgelegenen Grundstück außerhalb San Franciscos steht das gigantische Anwesen der Winchester-Familie, mit sieben Stockwerken und mehreren hundert Räumen pro Etage. An dem Haus, das bereits seit mehreren Dekaden in Konstruktion ist, wird immer noch gebaut. Angelegt ist es als riesiges Labyrinth - mit Türen, hinter denen Wände sind und einer Treppe, die in der Decke endet. Bauherrin Sarah Winchester (Helen Mirren), die Witwe des berühmten Waffenherstellers William Winchester, will sich auf diese Weise die Geister vom Leib halten, von denen sie sich verfolgt fühlt. Seit dem Tod ihres Mannes und ihres Kindes glaubt sie, dass die gequälten Seelen derjenigen, die durch die Waffen des berühmten Unternehmens zu Tode gekommen sind, Rache an der Familie nehmen wollen.

Der erfolgreiche Verleger Will Atenton fasst den Entschluss, der Geschäftswelt den Rücken zu kehren und mit seiner Ehefrau Libby und seinen beiden Töchtern in ein ländliches Städtchen ziehen. Doch ihr scheinbar perfektes neues Traumhaus birgt eine schreckliche Vergangenheit es war Schauplatz eines grausamen Mordszenarios, dem eine Familie zum Opfer fiel. Zusammen mit seiner mysteriösen Nachbarin, die die Opfer persönlich kannte, versucht Will das Puzzle Stück für Stück zusammensetzen, bevor der noch nicht gefasste Mörder erneut zum Traumhaus zurückkehrt.

In der sonnigen Bay Area San Franciscos beginnt 1968 eine grausame Mordserie. Der unbekannte Killer lauert verliebten Pärchen auf und bringt sie um. Anschließend führt er Polizei und Presse mit kryptischen Briefen, in denen er sich Zodiac nennt und seiner Untaten brüstet, an der Nase herum. Zeitungsreporter und Fahnder aus vier Distrikten suchen nach dem Mörder. Als ein Teenager seine Attacken überlebt und ihn als weiß Maskierten beschreibt, bricht Panik in der Stadt aus. Der unlösbare Fall wird bald zur Obsession für die vier Detectives.

Sechs aus unterschiedlichen Gesellschaftskreisen stammende und einander scheinbar nicht bekannte Menschen, die alle vor mehr oder weniger kurzer Zeit mal erfolglose Suizidversuche unternahmen, finden sich eingesperrt in einem weitläufigen Keller wieder. Dort zwingt ein unbekannter Herr sie mit vorgehaltener Waffe zu Selbstmordspielen nach dem Vorbild von Russischem Roulette. Cop Murdock sucht verzweifelt nach einem Ausweg aus der Falle, derweil draußen seine Juniorkollegin eine Fährte aufnimmt, die zu etwas unerwartet Komplexem führt.