Im Bruchteil einer Sekunde gerät das Leben einer Gruppe Reisender aus den Fugen: Ein Flugzeug stürzt auf einer scheinbar einsamen Insel im Pazifik ab - weitab vom Kurs. Nur 48 der Insassen überleben das Inferno. Ihre Hoffnung auf Rettung erweist sich schnell als Illusion und die Überlebenden lernen, sich in der Wildnis zurechtzufinden. Jeder von ihnen hat etwas zu verbergen, jeder eine dunkle Vergangenheit, die langsam ans Tageslicht gelangt. Doch jeder entwickelt auch ungeahnte Stärken, mit denen er den Herausforderungen, die überall lauern, begegnen kann. Denn die gefährlichsten Geheimnisse birgt die Insel selbst.

In naher Zukunft wird die Erde in Trümmern liegen, zerstört durch eine weltweite Feuersbrunst. Die einzigen fünf Überlebenden befinden sich an Bord des NASA Space Shuttles "Odyssey". Nach einem Zeitsprung in die Vergangenheit hat die Crew Gelegenheit, die Geschichte zu verändern und die Zerstörung des Erdballs zu verhindern - jedoch bleibt ihnen dafür nicht viel Zeit.

Im 26. Jahrhundert schlägt sich die Crew des Raumfrachters "Serenity" vorwiegend mit Schmuggelaufträgen durch den Weltraum. Aliens wurden bisher keine entdeckt, aber Captain Malcolm "Mal" Reynolds, ein ehemaliger Kämpfer im verlorenen Bürgerkrieg gegen die jetzt allgegenwärtige Allianz, hat trotzdem laufend Ärger - speziell, nachdem er den jungen Arzt Simon und seine Schwester River an Bord nimmt. Jene ist das geflohene "Produkt" von Experimenten der Allianz, und wird von dieser überall gesucht.

Das Schicksal dreier Familien ist über mehrere Jahrzehnte untrennbar verbunden mit der Ankunft von Außerirdischen auf unserem Planeten: Schon als Flieger im 2. Weltkrieg wurde Captain Russell Keys zum ersten Mal von den Aliens entführt und seitdem immer wieder - ebenso wie später sein Sohn Jesse. Sally Clarkes Kontakt zu einem Außerirdischen ist weniger bedrohlich: Sie verliebt sich in den geheimnisvollen Fremden in Menschengestalt und zeugt sogar ein Kind mit ihm, den Jungen Jacob. Der skrupellose Captain Owen Crawford hingegen will um jeden Preis herausfinden, was es mit der Anwesenheit der Fremden auf sich hat und leitet ein geheimes UFO-Projekt, das später sein nicht weniger gewissenloser Sohn Eric an sich reißt.