Im 26. Jahrhundert schlägt sich die Crew des Raumfrachters "Serenity" vorwiegend mit Schmuggelaufträgen durch den Weltraum. Aliens wurden bisher keine entdeckt, aber Captain Malcolm "Mal" Reynolds, ein ehemaliger Kämpfer im verlorenen Bürgerkrieg gegen die jetzt allgegenwärtige Allianz, hat trotzdem laufend Ärger - speziell, nachdem er den jungen Arzt Simon und seine Schwester River an Bord nimmt. Jene ist das geflohene "Produkt" von Experimenten der Allianz, und wird von dieser überall gesucht.

Dr. Elizabeth Weir und ihr Team gehen auf eine gefährliche Mission mit ungewissem Ausgang, um die sagenumwobene Stadt Atlantis zu finden. Doch das Ziel befindet sich so weit weg, dass die Energie nicht für eine Rückkehr reicht. In einer von der Erde unermesslich weit entfernten Galaxis stoßen sie auf technische Wunderwerke, neue Verbündete - aber auch auf einen neuen, schrecklichen Feind...