In einer nahen Zukunft hat ein über Jahre andauernder, interstellarer Krieg zwischen verschiedenen Alienrassen und der Menschheit das Erscheinungsbild der Erde, wie wir sie kennen, für immer verändert. Langsam beginnen sich die Überlebenden beider Seiten von den verheerenden Folgen zu erholen. Durch verwüstete, lebensfeindliche Landschaften wandert der mysteriöse Nolan. Das Schicksal führt ihn nach St. Louis, das er im ersten Moment nicht wiedererkennt. Bis auf den Gateway Torbogen wurde seine ehemalige Heimat komplett zerstört und auf ihren Trümmern eine neue Stadt errichtet. Defiance ist ein Zufluchtsort für Aliens und Menschen gleichermaßen, die nun lernen müssen, neben- und miteinander zu leben - ein alles andere als leichtes Unterfangen. So ist es an Bürgermeisterin Amanda, den noch jungen Frieden und die Ordnung in Defiance zu erhalten. Fest entschlossen tut sie alles dafür, der Stadt und ihren Bewohnern beim Wiederaufbau zu helfen und sie zugleich vor äußeren Bedrohungen zu schützen.

Eine Flotte riesiger Raumschiffe erscheint über den Hauptstädten der Erde. Die "Besucher", wie sich die Außerirdischen nennen, erklären, ihre Mission sei friedlicher Natur. Sie wollen mit den Menschen zusammenleben und dafür sorgen, dass man voneinander profitiert. Doch die "Besucher" - echsenähnliche Geschöpfe in menschlicher Hülle - wollen sich der Erde bemächtigen. Die Bewohner der Erde sollen ihnen als Nahrung dienen. Ein paar wenige Menschen durchschauen, dass es sich statt eines Besuchs um eine Invasion handelt. Sie schließen sich zur sogenannten Résistance zusammen und leisten Widerstand...