Nach dem Verschwinden eines Kindes begeben sich vier Familien auf die verzweifelte Suche nach Antworten und der Lösung eines Rätsels, das drei Generationen umspannt.

Zirka 20 Jahre nach der Niederlage der Alliierten im zweiten Weltkrieg sind die Vereinigten Staaten durch die Sieger des Krieges, Japan und Deutschland, aufgeteilt. Die Spannungen zwischen den beiden hegemonialen Mächten nehmen immer weiter zu und führen zu Konflikten im Westen der USA.

Nach einer Kometenerscheinung tauchen in der Nähe von Seattle, USA, 4400 Männer, Frauen und Kinder wieder auf, die zwischen 1946 und 2004 verschwunden waren. Keiner der Rückkehrer, zusammen "Die 4400" genannt, kann sich erinnern, was mit ihm passiert ist und sie sind alle seit ihrer "Entführung" nicht gealtert. Vieles hat sich für die 4400 Männer und Frauen geändert. So sind beispielsweise Verwandte und Freunde gestorben oder haben sich ein völlig neues Leben aufgebaut, in dem für die Rückkehrer kein Platz mehr ist. Zudem steht die Mehrheit der Bevölkerung ihnen misstrauisch gegenüber. Nach und nach entwickeln alle Rückkehrer besondere, übersinnliche Fähigkeiten, jeder eine andere. Das "National Threat Assessment Command" (NTAC), eine Abteilung der Homeland Security, bildet ein Team, um zu untersuchen, was mit den 4400 passiert ist, und versucht zugleich, die Konflikte mit der Bevölkerung zu lösen. Auf der anderen Seite schließen sich einige der 4400 unter der Führung des charismatischen Millionärs Jordan Collier, der ebenfalls entführt wurde, zusammen, um herauszufinden, was mit ihnen passiert ist, und um sich vor Übergriffen durch die Bevölkerung zu schützen.

Zirka 20 Jahre nach der Niederlage der Alliierten im zweiten Weltkrieg sind die Vereinigten Staaten durch die Sieger des Krieges, Japan und Deutschland, aufgeteilt. Die Spannungen zwischen den beiden hegemonialen Mächten nehmen immer weiter zu und führen zu Konflikten im Westen der USA.