Ein Meteoriteneinschlag hat auf der Erde eine atomare Katastrophe ausgelöst. Nur eine kleine Gruppe von Menschen überlebt in einem Bunkersystem und wagt sich nach zehn Jahren schwer bewaffnet wieder an die Oberfläche. Dort machen sie eine grausige Entdeckung: Die Menschen sind zu aggressiven Zombies mutiert.

Als Alice in einem Labor der Umbrella Corp. aufwacht ist sie mit dem T-Virus infiziert. Doch statt zu einem Zombie zu mutieren ist sie stärker, schneller und ihre Sinne sind außergewöhnlich scharf.Ausgerüstet mit diesen biogenetischen "Optimierungen" versucht Alice, zusammen mit der abtrünnigen Umbrella Agentin Jill, im verwüsteten Raccoon City zu überleben und der Stadt, den hungrigen Untoten, sowie Umbrella Soldaten zu entkommen. Wäre da nicht der Super-Mutant Nemesis...