Der für seinen Wagemut bekannte Air-Force-Pilot Rick Janssen wird für ein Militärexperiment ausgesucht, mit dessen Hilfe ein Mensch für das Überleben auf dem Saturnmond Titan vorbereitet werden soll. Zunächst erscheint es, als wäre der Versuch erfolgreich: Rick entwickelt tatsächlich übermenschliche Fähigkeiten, aber dann stellt sich heraus, dass auch Nebenwirkungen nicht ausbleiben. Und die bringen nicht nur Rick selbst in Lebensgefahr, sondern auch seine Familie und vielleicht auch die gesamte Menschheit.

Nachdem Thomas (Dylan O'Brien) dem Labyrinth entkommen ist und die Brandwüste durchquert hat, sind die Abenteuer für ihn und seine Freunde noch längst nicht ausgestanden. Ein Jahr ist vergangen. Inzwischen haben er, Newt (Thomas Brodie-Sangster), Minho (Ki Hong Lee) und Teresa (Kaya Scodelario) so einiges in Erfahrung gebracht. Sie wissen nun, dass sie Teil eines groß angelegten Experiments waren, mit dem die Organisation Wicked ein Heilmittel für die weltweit ausgebrochene Seuche namens Der Brand finden wollte, die Menschen in tollwütige Bestien verwandelt. Thomas gehört zu den wenigen Personen, die gegen den letztendlich tödlich endenden Virus immun sind, und so fällt es nun ihm zu, den Verfall der Menschheit aufzuhalten.