Die Men in Black haben die Erde seit jeher vor dem Abschaum des Universums beschützt. Diesmal sehen sie sich jedoch mit ihrer bisher größten Bedrohung konfrontiert: Einem Maulwurf in ihren eigenen Reihen!

Donnergott Thor wird auf der anderen Seite des Universums gefangengenommen. Ohne seinen nützlichen Hammer Mjölnir scheint eine Flucht nahezu ausgeschlossen. Dabei läuft ihm allmählich die Zeit davon. Denn die ebenso mächtige wie erbarmungslose Hela, die nach jahrtausendlanger Gefangenschaft aus ihrem Gefängnis freigekommen ist, macht sich daran, die Macht auf Thors Heimatwelt Asgard zu übernehmen. Um das zu verhindern, setzt Thor alles daran, nach Hause zurückzukehren. Zwischen ihm und seiner Freiheit stehen jedoch tödliche Gladiatorenkämpfe auf dem Planeten Sakaar, die Mülldeponie des Universums. Bei einem dieser Duelle trifft Thor auf den Ex-Avenger und seinen früheren Mitstreiter Hulk den beliebtesten und erfolgreichsten Kämpfer auf Sakaar...

Am Ende des ersten Teils hatten sich Surfer und Bar-Besitzer Fin und seine Ex-Frau April miteinander versöhnt. Nun brechen sie zu einer Reise nach New York auf, um dort ihre alte Highschool-Freundin Skye zu besuchen. Was ein netter Ausflug sein sollte, nimmt bald eine beunruhigende Wende, denn die Ereignisse überschlagen sich erneut. Wiederum legt sich ein bizarrer Wirbelsturm über die Stadt: Es handelt sich um einen Sharknado. Das ungewöhnliche Wettersystem hatte dafür gesorgt, dass der Sturm an der Küste einen Haischwarm aufgesaugt hatte, die nun um die Freiheitsstatue ebenso wie über den Broadway tänzeln. Natürlich lassen sich die Sharknado-Experten dies nicht bieten, sondern gehen sogleich in die Offensive, indem sie dem Sturm mit Kettensägen und selbstgebauten Bomben trotzen.

In naher Zukunft schützt ein abgekämpfter Logan einen gebrochenen Professor X in einem Versteck nahe der mexikanischen Grenze. Doch Logans Versuche, sich vor der Welt und seinem Vermächtnis zu verstecken, misslingen, als ein junger Mutant, von dunklen Kräften verfolgt, bei ihnen Zuflucht sucht.

Der 16-jährige Tom ist ein einfacher Teenager mit gewöhnlichen Sorgen und Problem. Als er jedoch versucht, einen Raubüberfall auf Lucy zu verhindern, auf die er heimlich steht, wird er angeschossen und erwacht aus dem Koma mit Splittern seines Smartphones im Gehirn, die die Ärzte nicht wieder entfernen können. Von nun an besitzt Tom ungewöhnliche neue Fähigkeiten: Er kann intuitiv Datenströme sehen und auswerten, allein aus Gedankenkraft online gehen und Anrufe abhören. Zum Einsatz kommen seine praktischen Cyborg-Fähigkeiten, als Tom beschließt, Lucy zu rächen und den Gangstern, die sie überfallen haben, als maskierter Rächer eine Lektion zu erteilen. Doch dadurch gelangt er ins Blickfeld eines Gangsterbosses...

Als er acht Jahre alt ist, passiert es zum ersten Mal: Der kleine James van Praagh wird von seltsamen Stimmen und Gestalten heimgesucht. Er sieht Unfälle voraus, wird mit Geisterwesen konfrontiert und hat mystische Einsichten. Während seine Mutter diese Visionen als Gabe erkennt, wird James von seinen Mitschülern und selbst von seinem Vater Allan als Verrückter abgestempelt und gemieden. Deshalb versucht der Junge alles, um den Draht zur Totenwelt zu kappen und seine Gabe zu verdängen, was ihm mit der Zeit tatsächlich gelingt.

Während eines bemannten Raumfluges zum Mars wird ein Astronaut mit Alien-DNA infiziert. Zurück auf der Erde kann er entkommen und verschwindet mit dem Ziel, seine Spezies zu verbreiten. Einige Leute des Teams, das im ersten Teil die Schleimbraut erschaffen hat, wiederholen das damalige Experiment, und schicken die neue Sil los, um ihr männliches Gegenstück zu jagen.

In einer alternativen Realität, gegen Ende der 1930er Jahre: New York wird von einer Welle von Angriffen durch gigantische Flugroboter überschwemmt, während überall auf der Welt Top-Wissenschaftler verschwinden. Die Reporterin Polly Perkins, die dem mysteriösen Wissenschaftler-Schwund auf den Grund zu gehen versucht, schließt sich mit ihrem Ex Joseph "Sky Captain" Sullivan und der liebreizenden Captain Franky Cook zusammen, um in Nepal dem bösen bösen Dr. Totenkopf das Handwerk zu legen, dessen Ziel - selbstverständlich - die Vernichtung der Welt ist.