Nachdem der Nuklearwissenschaftler Joe Brody und sein beim US-Militär stationierter Sohn Ford herausfanden, dass der skrupellose Ichiro Serizawa nach einer Beinahe-Reaktorkatastrophe im japanischen Janjira an einer riesigen, urzeitlichen Kreatur herumexperimentiert, konnte gegen das "Muto" getaufte Wesen nur einer etwas ausrichten: Godzilla. Jetzt müssen die Krypto-Zoologen von Monarch allerdings einen Weg finden, gleich mit einer Reihe von Urzeit-Monstern fertig zu werden. Eine entscheidende Rolle dabei spielt die Paleo-Biologin Emma Russell (Vera Farmiga), die einen Weg gefunden hat, via Sonar mit den gigantischen Wesen zu kommunizieren. Neben Godzilla, mit dem vor allem Russells Ex-Ehemann Mark (Kyle Chandler) eine Rechnung offen hat, sind es vor allem dessen Feinde Mothra, Rodan sowie der dreiköpfige King Ghidorah, die den Lebensraum der Menschen für immer zerstören könnten ...

Zwei Jahre nach den Ereignissen an Tree Gelbmans Geburtstag, hat sie es weiterhin nicht wirklich leicht im Leben - und das liegt vor allem am Sterben! Nachdem die junge Studentin nämlich von einem Killer heimgesucht und kaltblütig ermordet wurde, hat sich ihr Todestag immer wieder aufs Neue wiederholt. Als es ihr schließlich gelingt, ihren Mörder zu entlarven und so die Zeitschleife zu durchbrechen, scheint der Fluch gebannt. Doch damit nicht genug: Denn jetzt wiederholt sich eben jener Tag erneut - und es ist nicht nur ihr Leben, das in Gefahr ist, sondern auch das ihrer Mitmenschen.