Nachdem Thomas (Dylan O'Brien) dem Labyrinth entkommen ist und die Brandwüste durchquert hat, sind die Abenteuer für ihn und seine Freunde noch längst nicht ausgestanden. Ein Jahr ist vergangen. Inzwischen haben er, Newt (Thomas Brodie-Sangster), Minho (Ki Hong Lee) und Teresa (Kaya Scodelario) so einiges in Erfahrung gebracht. Sie wissen nun, dass sie Teil eines groß angelegten Experiments waren, mit dem die Organisation Wicked ein Heilmittel für die weltweit ausgebrochene Seuche namens Der Brand finden wollte, die Menschen in tollwütige Bestien verwandelt. Thomas gehört zu den wenigen Personen, die gegen den letztendlich tödlich endenden Virus immun sind, und so fällt es nun ihm zu, den Verfall der Menschheit aufzuhalten.

Ein Meteor schlägt in der Tampa Bay ein und verseucht die dortigen Fischbestände mit einem Parasiten. Bevor sämtliche Fischbestände ausgerottet werden, gelangt ein Fisch in das Restaurant eines Nachtclubs. Der Parasit springt von einem Wirt, dem Fisch, auf den nächsten über, den menschlichen Gast, wo er sich weiter entwickelt und zu einem gefräßigen Monster auswächst. Die Besucher des Nachtclubs sind gefangen, und so wird die Nacht noch so manches Opfer finden...