Der Mega Shark kehrt nach seinen Kämpfen gegen den riesigen Octopus und den Crocosaurus erneut zurück. Als er dieses mal wieder die Weltmeere unsicher macht und einen gigantischen Schaden vor der Küste Ägyptens anrichtet, hat dies weltweite Börsencrashs und Panik zur Folge. Doch die Navy hat aus den ersten Mega-Shark-Vorfällen gelernt und ist nun besser auf die Situation vorbereitet: Sie haben bereits ein spezielles U-Boot entwickelt, dass der Gestalt eines Hais ähnelt. Die Militärwissenschaftlerin Rosie will damit dem gigantischen Haifisch gegenübertreten und ihn besiegen. Jedoch konnte Rosie viele der Schwächen der neuartigen Maschine noch nicht rechtzeitig ausmerzen und der Mega Shark macht sich diese schon bald zu Nutzen.

Im Sumpf von Louisiana... Die Tierrechtsaktivistin Dr. Nikki Riley setzt riesige Pythonschlangen aus. Diese vermehren sich wie der Blitz und fressen der gesamten Fauna den Kopf weg. Innerhalb kürzester Zeit mutieren sie zu Monstern, die auch mal kleine Menschleins verdrücken. Aber die Parkschützerin Terry O'Hara überlässt den Pythons nicht einfach so ihren Park! Also setzt sie mit Steroiden aufgepeppte Alligatoren auf die gefräßigen Monster an. Eine Schlacht der Titanen steht bevor und ganz klar ist die Menschheit in dringender Gefahr...