Nachdem Thomas (Dylan O'Brien) dem Labyrinth entkommen ist und die Brandwüste durchquert hat, sind die Abenteuer für ihn und seine Freunde noch längst nicht ausgestanden. Ein Jahr ist vergangen. Inzwischen haben er, Newt (Thomas Brodie-Sangster), Minho (Ki Hong Lee) und Teresa (Kaya Scodelario) so einiges in Erfahrung gebracht. Sie wissen nun, dass sie Teil eines groß angelegten Experiments waren, mit dem die Organisation Wicked ein Heilmittel für die weltweit ausgebrochene Seuche namens Der Brand finden wollte, die Menschen in tollwütige Bestien verwandelt. Thomas gehört zu den wenigen Personen, die gegen den letztendlich tödlich endenden Virus immun sind, und so fällt es nun ihm zu, den Verfall der Menschheit aufzuhalten.

Ein Straßenzug in einer kriegszerstörten Stadt: Die Soldaten, die hierhin gerufen wurden, mögen bestens ausgerüstet sein - aber gegen den Feind, dem sie nun begegnen, helfen keine herkömmlichen Waffen. Eine nahezu unsichtbare Macht tötet den Trupp, der Vorfall verlangt nach schnellen Antworten. Der Ingenieur Clyne wird von seinem Vorgesetzten damit beauftragt, für rasche Aufklärung zu sorgen. Zusammen mit einer Gruppe Elitesoldaten fährt er ins Kampfgebiet. Aus einem gepanzerten Wagen heraus verfolgt Clyne vorm Monitor, wie die Kämpfer in einen weiteren Hinterhalt geraten, ausgeführt von tödlichen Geistern. Die Männer versuchen, zu fliehen, aber die Evakuierung endet auf vermintem Gelände. Allein zwischen Trümmern müssen die Soldaten und der Ingenieur gegen Feinde kämpfen, die sie erst sehen, wenn es zu spät ist...