Der Mega Shark kehrt nach seinen Kämpfen gegen den riesigen Octopus und den Crocosaurus erneut zurück. Als er dieses mal wieder die Weltmeere unsicher macht und einen gigantischen Schaden vor der Küste Ägyptens anrichtet, hat dies weltweite Börsencrashs und Panik zur Folge. Doch die Navy hat aus den ersten Mega-Shark-Vorfällen gelernt und ist nun besser auf die Situation vorbereitet: Sie haben bereits ein spezielles U-Boot entwickelt, dass der Gestalt eines Hais ähnelt. Die Militärwissenschaftlerin Rosie will damit dem gigantischen Haifisch gegenübertreten und ihn besiegen. Jedoch konnte Rosie viele der Schwächen der neuartigen Maschine noch nicht rechtzeitig ausmerzen und der Mega Shark macht sich diese schon bald zu Nutzen.

Der Wilddieb Jim Bickerman (Robert Englund) entdeckt, dass im zum Naturreservat umfunktionierten heimischen See menschenfressende Krokodile ihr Unwesen treiben. Sheriff Theresa Giove (Elisabeth Röhm) macht sich zusammen mit Reba Butler (Yancy Butler) und Lieutanant Loflin (Paul Nicholls) daran, die Gefahr zu bannen. Doch nicht nur der Schutz der Einheimischen liegt Theresa am Herzen, sondern besonders die Rettung ihrer Tochter, die sich auf einem Schulausflug an den See befindet...