Die beiden verfeindeten Geschwister Beatrix und Ronan Carver müssen sich wohl oder übel wieder zusammenraufen, um das rätselhafte Verschwinden ihres Vaters aufzuklären. Mit der Hilfe ihres Nachbarn Harold stoßen sie bei ihren Recherchen auf ein offensichtlich verlassenes Hochhaus. Zufällig entdecken sie, dass das Gebäude das Tor in viele verschiedene Parallelwelten ist. Während ihrer Reisen treffen sie auf Polly, die bereits schon länger durch die Dimensionen springt ...

Nachdem der Kontakt mit dem Bergbauschiff Ishimura und der Kolonie auf Aegis VII abgebrochen ist, werden Marines zur Untersuchung geschickt. Sie finden 4 Überlebende, die eingehend verhört werden und die Ihr Geheimnis auf eine entsetzliche Art und Weise preisgeben. --- Der Film ist Teil einer Serie, die durch Comics, Videospiele und Filme erzählt wird. Dieser Film schließt die Lücke zwischen den Spielen DS und DS2. Das Marineschiff findet auch die Rettungskapsel mit Isaac Clarke, dem Helden der beiden Spiele. Nachdem es auf der Raumstation "Sprawl" ankommt, soll dieser ebenfalls verhört werden. Ein weiteres Spiel, DS Ignition, erzählt die Ereignisse nach diesem Film auf der Sprawl, die inzwischen von den Necromorphs infiziert ist, und endet damit, dass Isaac Clarke wiederbelebt wird. Genau hier schließt dann das Spiel DS2 an.