Seit Jahrhunderten tobt eine erbitterte Schlacht zwischen Menschen und Vampiren. In den letzten Refugien der Menschheit hat die Kirche die Macht an sich gerissen und herrscht mit tyrannischer Härte über ihre verängstigte Herde. Als seine Nichte von einer Vampir-Gang entführt wird, sagt sich ein Priester von seiner Institution los und begibt sich auf eigene Faust in die postapokalyptische Prärie, um die Kleine zu retten. Behilflich ist ihm dabei ausgerechnet der bis über beide Ohren in das Mädchen verliebte Halb-Vampir.

Ein US-Wissenschaftler entdeckt einen riesigen Meteoriten, der sich auf direktem Kollisionskurs mit der Erde befindet. Die Ausmaße des Meteoriten scheinen gigantisch. Bei einem Einschlag wird zu 99% Sicherheit alles Leben auf der Erde ausgelöscht. Währen die Regierungen der Erde verzweifelt bemüht sind, den drohenden Untergang durch verschiedene Strategien mittels Atomwaffen abzuwenden, suchen die verzweifelten Eltern Jason und Ashley ihre Tochter, die sich irgendwo in Los Angeles aufhält. Angesichts der drohenden Zerstörung erkennen sie schnell, dass keine noch so fortschrittliche Technologie ihnen helfen wird, ihre Tochter zu finden oder den Meteoriten zu stoppen. Nur das Hoffen auf ein Wunder und der tiefe Glauben an eine höhere Macht bieten ihnen noch Trost.

Sechs Jahre sind vergangen, seitdem die NASA eine Sonde auf den Jupitermond Europa geschickt hat, um nach Leben zu forschen. Auf dem Heimweg zerbricht die Sonde über Mexiko, wenig später tauchen Monster auf, die von der Armee weitläufig eingesperrt werden. Fotograf Andrew soll Sam, die Tochter seines Verlegers, aus dem Gefahrengebiet zurück in die USA bringen, bevor alle Wege geschlossen werden. Sie verpassen die letzte Fähre und müssen sich ihren Weg durch die sogenannte Infizierte Zone bahnen.

Aus heiterem Himmel bricht die Vampirkatastrophe über Amerika herein und verwandelt weite Teile der Bevölkerung in blindwütige Blutsauger. Der jugendliche Martin überlebt die Ausrottung seiner Familie nur mit Hilfe des zufällig vorbei kommenden Vampirjägers Mister und weicht diesem fortan auf dessen Odyssee Richtung Kanada nicht mehr von der Seite. Unterwegs treffen sie andere Überlebende, die aber nicht alle freundlich sind, und geraten schließlich kurz vor dem Ziel mit einer Gruppe religiös motivierter Vigilanten aneinander.

Der junge Professor Charles Xavier, in seinen Zwanzigern, mit üppiger Haarpracht und zu Beginn des Films noch nicht im Rollstuhl, studiert in Oxford und trifft auf den gleichaltrigen Erik Lensherr. Beide sind Mutanten mit außergewöhnlichen Fähigkeiten. Gemeinsam erdenken sie eine Zukunft, in der Mutanten und Menschen vereint leben können. Als das Wohl der Welt auf dem Spiel steht, kämpfen sie mit vereinten Kräften und der Hilfe von anderen Mutanten gegen die drohende Gefahr des Hellfire Clubs mit Emma Frost und Sebastian Shaw. Erst im Laufe dieses Kampfes werden die beiden zu den Todfeinden der vorherigen Filme.