Auf einem Inlandsflug von der Ost- an die Westküste kommt es zu einem merkwürdigen Zwischenfall. Ein Passagier läuft plötzlich Amok, verletzt Mitreisende wie Flugbegleiter, versucht gar, ins Cockpit einzudringen. Nachdem der Mann mit Mühe überwältigt wurde und die Maschine auf einem Provinzflughafen notlandet, gehen die Probleme erst richtig los. Polizei und Armee umstellen das Flughafengebäude, riegeln es hermetisch ab und töten jeden, der hinaus will. Innen aber nimmt das Unheil seinen ansteckenden Lauf.

Neun junge Aliens, äußerlich von Menschen nicht zu unterscheiden, sind vor außerirdischen Invasoren, die ihre ganze Spezies vernichtet haben, auf die Erde geflüchtet. Drei von ihnen fallen den Killern zum Opfer, doch der Nächste auf der Todesliste wird stärkeren Widerstand leisten. Nummer 4, alias John Smith, entdeckt auf der Highschool gerade die Liebe, aber auch seine Superkräfte. Als die außerirdischen Jäger ihn stellen, wächst John über sich hinaus und bekommt unerwartete Hilfe - aus der alten Heimat.

Den beiden Gegenspielern Megamind und Megaman wurde der Kampfgeist schon in die Wiege gelegt. Von unterschiedlichen Planeten stammend, wurden beide von ihren Eltern ins All gefeuert, als es dort für die Kleinen zu gefährlich wurde.Viele Jahre später treibt Megamind als legendärer Superbösewicht auf der Erde sein Unwesen und der einzige Grund, weshalb sein Plan, die Stadt Metro City zu erobern, bislang noch nicht aufgegangen ist, ist eben sein Erzrivale Megaman, denn der maskierte Superheld konnte Megaminds Vorhaben stets vereiteln. Doch eines Tages tappt Metroman doch in eine heimtückische Falle von Megamind und kommt dabei ums Leben.

Eine Gruppe von ebenso begabten wie rebellischen Wissenschaftlern finden sich in einem Wettlauf gegen die Zeit wieder, denn sie müssen die Erde vor einem Kometen retten, der unerwartet seinen Kurs direkt auf unseren Planeten geändert hat. Es bleiben nur wenige Tage, bis alles Leben ausgelöscht wird, sollten die Helden keine Lösung finden.

Eine Gruppe von Elite-Kämpfern aus den unterschiedlichsten Teilen der Welt landet auf unerklärliche Weise auf einem fremden Planeten. Schon bald ahnen sie warum: Sie wurden geholt, um Teil eines mörderischen Spiels zu werden, in dem sie als Beute ausgesetzt sind. Und die Jäger sind die Predators. Royce führt die skrupellose Gruppe an, die mit Ausnahme des Arztes Edwin aus menschlichen Predators besteht: Söldner, japanische Yakuza, Schwerverbrecher und Mitglieder des Todesschwadrons. Doch die Jäger werden nun selbst gejagt und systematisch eliminiert - von einer neuen Rasse Predators...