In Norwegen stürzt in einem abgelegenen Waldgebiet unter mysteriösen Umständen ein Flugzeug ab. Der Pilot, von dem jede Spur fehlt, übermittelt in seinem letzten Funkspruch: "Nicht identifizierbare Objekte am Himmel!" Kurze Zeit später breiten sich Gerüchte über fremdartige Krankheiten und das Erscheinen von UFOs aus. NATO-Generaloberst Clancy führt die Ermittlungen in der Flugzeugsache und wiederholt kategorisch, daß es keine Ursache für einen Alarm gäbe. Zwei Journalisten und eine Charter-Pilotin beginnen zu recherchieren und enthüllen eine finstere Vertuschungsaffäre der Regierung.

Im April 2008 lässt eine tödliche Krankheit, der Reaper Virus, im Norden des Vereinigten Königreichs Panik und Verzweiflung ausbrechen. Die Regierung sieht nur einen Weg: die totale Abriegelung von Schottland. Ein Wall wird gezogen, der Luftraum gesperrt und jedwedes Eindringen oder Entkommen unmöglich gemacht. Im Jahr 2033 ist der Reaper Virus zurückgekehrt und bedroht das übervölkerte London. Da es nördlich des Walls Überlebende gibt scheint es naheliegend, dass diese einen Impfstoff entwickelt haben. Dieser muss um jeden Preis beschafft werden. Deshalb schickt Chief Nelson ein Eliteteam unter Führung von Major Eden Sinclair auf die gefährliche Reise in das verwüstete Land und auf eine Schreckensfahrt in die Abgründe menschlicher Barbarei, auf der Suche nach dem ehemaligen Regierungswissenschafter Kane.

An ihrem Hochzeitstag wird Susan Murphy, die ein ganz normales Leben in Kalifornien führt, von einem Meteor und dessen glibberigem Weltraumschleim getroffen. Dadurch wächst sie auf eine Körpergröße von 15 Metern und wird umgehend vom Militär verhaftet. Auf einem abgelegenen Sicherheitsgelände lebt sie fortan als "Monster" zusammen mit vielen weiteren seltsamen Gestalten. Als die Erde jedoch von Außerirdischen attackiert wird, gibt es nur Möglichkeit die Welt zu retten: Susan muss zusammen mit den anderen Mutanten gegen die Aliens kämpfen.

Der amerikanische Astronaut Captain Charles "Chuck"? Baker denkt, er wäre der erste Mensch, der einen Fuß auf den Planeten 51 setzt. Zu seiner Überraschung muss er feststellen, dass der Planet von kleinen grünen Männchen bewohnt wird, die ein glückliches Leben mit Barbecue-Partys und weißen Lattenzäunen führen, das an das fröhliche und unschuldige Amerika der 1950er erinnert. Ihre einzige Angst ist, dass sie von außerirdischen Eindringlingen überfallen werden - Eindringlingen wie Chuck! Mit der Hilfe seines Roboterkameraden "Rover"? und seinem neuen Freund Lem, muss sich Chuck seinen Weg durch die schillernde und verwirrende Landschaft von Planet 51 bahnen, um dem Schicksal zu entkommen, ein Ausstellungsobjekt im "Weltall-Museum der außerirdischen Eindringlinge"? auf Planet 51 zu werden.

Aus einem Biotech-Labor entweichen zum Zwecke der Krebsmedikation genetisch modifizierte und mithin überaus aggressive, menschenfressende Hornvipern in die Freiheit und bedrohen das direkt um die Ecke idyllisch an der pazifischen Küste gelegene Fischernest Eden Island. Dort ahnt man noch nichts Böses und ist mit Familienzwisten gut beschäftigt, als die ersten übel zugerichteten Opfer auftauchen und Leute zur zusammenarbeit zwingen, die sich gestern noch verklagten. Ein junger Mediziner entdeckt schließlich die Achillesferse der Untiere.