Das sich gerade verlobte Pärchen Janet Weiss und Brad Majors landen während einer stürmischen Nacht in dem Schloss des mysteriösen Hausherren Dr. Frank N. Furter. Sie ahnen nicht, dass Furter ein Außerirdischer vom Planeten Transsexuell in der Galaxie von Transsylvanien ist. Janet und Brad erleben zusammen mit Furters skurrilen Gefährten eine verrückte Nacht, die den beiden in Erinnerung bleiben wird.

Sechs Jahre sind vergangen, seitdem die NASA eine Sonde auf den Jupitermond Europa geschickt hat, um nach Leben zu forschen. Auf dem Heimweg zerbricht die Sonde über Mexiko, wenig später tauchen Monster auf, die von der Armee weitläufig eingesperrt werden. Fotograf Andrew soll Sam, die Tochter seines Verlegers, aus dem Gefahrengebiet zurück in die USA bringen, bevor alle Wege geschlossen werden. Sie verpassen die letzte Fähre und müssen sich ihren Weg durch die sogenannte Infizierte Zone bahnen.