Der amerikanische Astronaut Captain Charles "Chuck"? Baker denkt, er wäre der erste Mensch, der einen Fuß auf den Planeten 51 setzt. Zu seiner Überraschung muss er feststellen, dass der Planet von kleinen grünen Männchen bewohnt wird, die ein glückliches Leben mit Barbecue-Partys und weißen Lattenzäunen führen, das an das fröhliche und unschuldige Amerika der 1950er erinnert. Ihre einzige Angst ist, dass sie von außerirdischen Eindringlingen überfallen werden - Eindringlingen wie Chuck! Mit der Hilfe seines Roboterkameraden "Rover"? und seinem neuen Freund Lem, muss sich Chuck seinen Weg durch die schillernde und verwirrende Landschaft von Planet 51 bahnen, um dem Schicksal zu entkommen, ein Ausstellungsobjekt im "Weltall-Museum der außerirdischen Eindringlinge"? auf Planet 51 zu werden.

Los Angeles 2008. Die Zukunft ist ein Alptraum, aus dem es kein Erwachen gibt: Unter der Kontrolle der allmächtigen amerikanischen Sicherheitsbehörde US-Ident gerät die Millionenstadt in nur drei Tagen an den Rand des gesellschaftlichen, wirtschaftlichen und ökologischen Zusammenbruchs. Im Southland von Los Angeles bekämpfen brutale Cops und rücksichtslose Terroristen einander bis aufs Blut. In dieser bedrohlichen Lage überschneiden sich die Schicksalsfäden von Boxer Santaros (Dwayne Johnson), einem Actionstar ohne Erinnerungen, mit denen des Pornostars Krysta Now (Sarah Michelle Gellar), die an einem eigenen Reality-TV-Projekt arbeitet, und des Polizisten Roland Taverner (Seann William Scott), der den Schlüssel zu einer weit reichenden Verschwörung besitzt.