Die humanoiden Schildkröten Leonardo, Michelangelo, Raphael, Donatello und ihr Meister, die humanoide Ratte Splinter, kämpfen gegen den bösen Shredder und seine Armee von Foot Soldiern. Unterstützt werden sie dabei von der furchtlosen Journalistin April O'Neil und ihrem Kameramann Vern Fenwick. Ihre wichtigsten Waffen sind dabei nicht nur ihre Ninja-Ausbildung samt Waffengebrauch, sondern auch ihr Witz und ihre tiefe brüderliche Verbundenheit, sowie die Energie, die sie aus ihrem täglichen Pizzaverzehr ziehen.

Nach dem ditten Weltkrieg ist die Erdoberfläche verwüstet und die radioaktive Strahlung hat zu vielen Mutationen geführt, die auch Zombies hervorgebracht haben. Nur die Stärksten unter den Menschen haben überlebt. Sie formieren sich als Ninja-Clans, deren Zufluchtsort ein gigantischer Atomschutzbunker tief unter der Erde ist. Neben vieler anderer rivalisierender Ninja-Ordnen, hat auch der Clan von Großmeister Fumitaka hier sein Domizil. Alle Schüler werden in die untersten Räume des Bunkers geladen, um die aktuelle Lage zu besprechen, doch dann wird Fumitaka Opfer eines Attentats. Des Mordes beschuldigt wird der "Lost-Clan". Fortan müssen sich die jungen Kämpfer Cage und Surge zusammen mit ihren Freunden an die Oberfläche kämpfen. Ihnen in den Weg stellen sich Horden an Ninjas, Monstern und Zombies.